Mycobacterium tuberculosis är en orörlig, stavformad, aerob bakterie som är den främsta orsaken till tuberkulos hos människor. Bakterien kan orsaka både pulmonell och extrapulmonell tuberkulos hos människan, beroende på om infektionen är i lungorna eller någon annanstans i kroppen. Något utmärkande för M. tuberculosis-bakterien och andra mykobakterier är den långsamma delningstakten. Bakterien delar sig var 16–25 timme, vilket kan jämföras med E. colis snabba generationstid på 20 minuter. Den långa generationstiden kan ge effekter i form av svårigheter med diagnostisering och behandling eftersom bakterien generellt är ganska tålig mot viss antibiotika. Det är viktigt att studera genetik och fysiologi hos M. tuberculosis och närbesläktade mykobakterier för att kunna utveckla nya läkemedel, vilket i sin tur är viktigt för att kunna bekämpa bakterien eftersom virulensen och resistens mellan de olika stammarna varierar. Det är också viktigt att förstå hur M. tuberculosis interagerar med den värd den infekterar för att lära sig hur bakterierna kringgår värdförsvar, orsakar sjukdom och utvecklar resistens. M. tuberculosis ingår i ett kluster med gemensamt fylogenetiskt släktskap – Mycobacterium tuberculosis-komplexet (MTBC) – som har utvecklats tillsammans med människan.
M. tuberculosis återfinns i hela världen men är något vanligare i Afrika och Asien. Ungefär en tredjedel av jordens befolkning tros vara bärare av bakterien, men det är endast cirka 5-10 procent av dem som har blivit smittade av M. tuberculosis som utvecklar sjukdomen tuberkulos. Cirka 10 miljoner människor utvecklar aktiv tuberkulos och cirka 1,7 miljoner människor dör av sjukdomen varje år. I Sverige är infektioner med M. tuberculosis begränsade för svenskfödda, och fallen består till största delen av personer födda utomlands.
Genom Genetiken hos M. tuberculosis var länge ett förbisett ämne på grund av att det fanns arbetsmässiga svårigheter med organismen samt brist på lämpliga verktyg. Anledningen till att det har varit svårt att utveckla genetiska verktyg för bakterien är dess låga omvandlingseffektivitet och homologa rekombination samt att den naturligt är långsamt växande.
M. tuberculosis H37Rv är den mest studerade stammen i tuberkulosforskning. H37Rv-stammens genom publicerades för första gången 1998. Genomet omfattade då drygt 4,4 miljoner baspar och innehöll totalt 3974 gener, varav 3924 gener kodar för proteiner och 50 gener kodar för funktionella RNA-molekyler. Genomet innehåller också sex pseudogener. Efter en uppdatering 2002 inkluderades ytterligare 82 gener. Samtliga nya gener som upptäcktes tros koda för proteiner, och angående de gener som kodar för RNA kunde inga förändringar detekteras. Det innebär att man idag känner till totalt 4056 gener. Cirka 40 procent av proteinerna kunde knytas till exakta funktioner och utöver det fanns ytterligare 44 procent proteiner med viss information eller likhet med de proteinerna med exakta funktioner. De återstående 16 procent proteiner liknade inga kända proteiner men kan innehålla specifika mykobakteriella funktioner som inte är kända.
M. tuberculosis genomsekvens påvisar att bakterien kan syntetisera alla väsentliga aminosyror, vitaminer och enzymer den behöver. Dess metabola vägar kan skilja sig från andra bakterier men bakterien kan metabolisera en mängd olika kolhydrater, kolväten, alkoholer, ketoner och karboxylsyror. Under aeroba tillväxtförhållanden kan M. tuberculosis producera ATP genom oxidativ fosforylering från elektrontransportkedjor. Bakterien har även två gener som kodar för hemoglobinliknande proteiner vilka kan skydda mot oxidativ stress eller vara involverade i syreupptagning. Det bidrar till att bakterien kan anpassa sin metabolism till miljöförändring vilket har stor betydelsefull för dess överlevnad.
Sekvensen av de cirka 4,4 miljoner baspar innebär att M. tuberculosis är den näst största bakteriella genomsekvensen som för närvarande är tillgänglig och av de ingående nukleotiderna står Guanin (G) och Cytosin (C) för 65,6 procent av innehållet. Genomet innehåller en stor mängd repetitivt DNA och andelen av G + C är relativt konstant genom genomet vilket indikerar att virulensgenerna troligtvis inte är samlade i patogenitetsöar (specifika regioner i de prokaryota genomet som kodar för abstrakta virulensfaktorer för patogena bakterier) som kan flyttas mellan bakterier. Flera områden som uppvisade högre G + C-innehåll än genomsnittligt motsvarar sekvenser som tillhör en stor genfamilj som inkluderar de polymorfa G + C-rika sekvenserna, vilket då kan bidra till varianter inom arten.
Livscykel miniatyr|M. tuberculosis fotograferad med svepelektronmikroskop (SEM). M. tuberculosis smittas då den som är smittad har aktiv tuberkulos i lungorna och hostar, och det förs över från person till en ny person genom inandning av aerosola droppar som finns i hostningen. Härifrån börjar den intracellulära livscykeln.
Första infektionen Infektionen börjar med att M. tuberculosis kommer in i lungorna och immunförsvaret i lungorna börjar fagocytera M. tuberculosis med hjälp av makrofager i alveolerna. Det leder till en inflammation i vävnaden och detta bildar granulom. När patienten blivit infekterad så blir M. tuberculosis vanligen till latent, LMTB, men kan även bli aktiv M. tuberculosis, beroende på patientens immunförsvar. Det är makrofager, dendritiska celler och lymfocyter från nära blodkärl som aktiveras och formar granulomen och är ett kännetecken för bakterien. M. tuberculosis orsakar nekros i lungvävnaden för att främja sin patogenitet och spridning i värdens vävnader. Studier visar att nekros orsakad av M. tuberculosis kunde vara ferroptos, en form av programmerad celldöd som är beroende av järn.
Intracellulär Vid granulom formning antingen avstannar M. tuberculosis och sprids inte vidare och granulomen blir till en skorpa (ghons complex) eller att M. tuberculosis återaktiveras och sprids vidare. Att bakterien fagocyteras av makrofager är vitalt för dess överlevnad inom människan, då det är från fagocyter som M. tuberculosis får tillgång till ATP och lipider, vilket är nödvändiga delar för bakteriens replikationsprocess.
Lipiderna används främst som en källa för näring såsom kol, under dess latenta stadium. Lipiderna är även viktiga då de krävs för att den ska kunna återaktivera sig. Utöver att få tag på lipiderna från makrofagen, får den även tag på lipider som är restprodukt från nedbrytning av immunceller.
När en makrofag har fagocyterat bakterien så särskiljer de sig, där de antingen kan bli epiteloidcell då den bildar en vakuol runtom bakterien och förhindrar spridning eller blir det en skumcell. Vilken typ av makrofag som finns in situ påverkar bakteriens överlevnad.
Om makrofagen blir en skumcell så bildar den lipider inom det inflammerade området. Lipiderna tas upp genom enzymer som är specialiserade på lipider eller aktivering av patientens egna hydrolys enzymer. Det visar på att M. tuberculosis kan ändra fysiologiska egenskaper inom granulomen, där varje granulom agerar självständigt, som ger en förklaring huruvida M. tuberculosis är aktiv eller inte inom en granulom.
Överlevnad under livscykeln miniatyr|Kristallstrukturer hos M. tuberculosis. M. tuberculosis kan ändra sin process av maturation. Det vill säga att under icke gynnsamma förhållanden kan bakterien gå in i latent stadium och sedan återaktivera sig själv då stressfaktorerna som fanns är borta. Bakterien känner av olika stressfaktorer via regulerande proteiner, där 11 av dessa påverkar den intracellulära miljön. De flesta M. tuberculosis kan producera ROS, som påverkar värdens immunförsvar, vilket leder till att bakterien inte utsätts för eliminering. Om M. tuberculosis kommer förbi detta så blir den antingen aktiv M. tuberculosis eller latent M. tuberculosis, vilket då innebär att bakterien är situationsadapterad i dess livscykel.
En viktig anledning till att M. tuberculosis blir latent M. tuberculosis, är syrebrist (hypoxi) i granulomen. Det ger en re-modellering och nedbrytning av bakteriens cellvägg och dess metabolism blir långsammare. Under den tiden blir M. tuberculosis mestadels resistent mot penicillin och streptomycin. Trots att bakterien har utvecklat olika medel för att överleva inom en makrofag så kan bakterien även dö inom den. Det kan ske genom kväveoxid, för lågt pH eller autofagocytos.
M. tuberculosis överlever detta genom att den fagocyteras in i makrofagen till cytosolen, vilket leder till celldöd av makrofagen. När makrofagen dör så kan bakterierna som varit inom den och replikerats, sprida sig. För att kunna replikeras inom makrofagen så stimulerar bakterien produktionen av kolestrol och lipider, makrofagen som bildar det mest effektivt är skumcellen, och för att se till dess överlevnad, vid fagocytos av M. tuberculosis så har den en lipid på dess cellvägg som heter trehalosdimykolat (TDM) som gör att makrofagen bildar fler skumceller än epiteloidceller. För att apoptos inte ska ske av makrofagen som är infekterad, så utsöndrar M. tuberculosis ett protein som förhindrar det. Det resulterar i att bakterien kan vara latent under en längre tid, ända upp till decennier. M. tuberculosis påverkar även cytokiner som minskar T-celler in situ eller som gör att makrofagen går igenom nekros istället för apoptos, där makrofagen som genomgår den typen av celldöd är mer gynnsamt för bakterien. Detta beror på att nekros inte har någon nedbrytning av makrofagen och därav inte har negativ påverkan på M. tuberculosis som residerar inom den.
Sista delen av dess cellcykel är då den sprids vidare till en annan person. Det är när en latent M. tuberculosis åter blir aktiverad. Det sker genom ett sekretorisk protein som bara produceras när stressfaktorerna inte längre finns. Det här proteinet är viktigt för hydrolys av cellväggen, som i sin tur är viktigt för första steget i reaktivering av M. tuberculosis. Genom hydrolys förstörs cellväggen av granulomen och tillväxt av bakterien ökar för att dess omgivning går från syrefattigt till syrerikt, så den återupptar sin respiration. Vad som kan leda till stressminskning är exempelvis ett försvagat immunförsvar. När bakterien lämnar granulomen så är den även smittsam, det sker dock bara om granulomen befinner sig i lungorna, men den kan även sprida sig inom sin värd under den tiden, genom att M. tuberculosis hamnar i blodet och fagocyteras av makrofager i en annan del av kroppen.
Replikation Vanligen sker celldelning när cellen når en viss storlek, och så delas den. Men för M. tuberculosis så sker detta oberoende av tiden, det vill säga att M. tuberculosis som förlänger sin DNA-sträng snabbt delar sig inte mer frekvent än de som förlänger sin DNA-sträng långsamt. Detta är en viktig orsak till att bakterien är olika mottagliga mot antibiotika. Det kallas även för unipolär tillväxt, där ena dottercellen ärver tillväxthastigheten och den andra skapar sin egen tillväxthastighet. Den som ärver tillväxthastigheten har i genomsnitt snabbare cell delning och är oftast längre vid replikering, replikationen tar runt 22 timmar.
Cellvägg Cellväggen består av fyra områden, plasmamembran, arabinogalactan, peptidoglykan och mycomembran samt kapsel som omsluter detta.
Mycomembranets främsta uppgift är att flytta cellväggs lipider samt molekyler över plasmamembranet. Det finns även ett protein, MmpL (mycobacterium membrane protein large), som ökar metabolismen av fettsyror i värden. Mycomembranet har även koll på sin egen metabolism och ändrar cellväggen i respons på hur omgivningen ser ut. Utöver detta så består den av mykolsyror.
Proteinerna på plasmamembranet tillhör efflux superfamiljen RND (resistance-nodulation-cell-division) som är pumpar som leder till homeostasis inom M. tuberculosis. Pumparna påverkar indirekt spridning av bakterien då den transporterar ut substrat som påverkar negativt dess överlevnad.