Hepatitt B er ein infeksjonssjukdom som vert framkalla av hepatitt B-virus (HBV). HBV gjev leverinfeksjon med gul hud og gule bindehinner i auga (gulsott) som typiske symptom. Av di infeksjonen framfor alt smittar gjennom serum- og blodkontakt, er sjukdomen òg omtala som «serumhepatitt» eller «inokulasjonshepatitt».
Historikk Då det på 1920-talet vart mogeleg å behandla diabetes med insulininjeksjonar, kunne gulsott observerast hjå påfallande mange sukkersjukepasientar. Dette, saman med andre observasjonar som t.d. eit «vaksinasjonsuhell» i større skala under andre verdskrigen der 62 % av dei amerikanske soldatane som vart vaksinerte mot gulfeber fekk hepatitt, gjorde at det omsider stod klart at det fanst minst 2 ulike former for viral hepatitt: I tillegg til ei epidemisk form med stutt inkubasjonstid og smitte fyrst og fremst gjennom inntak av vatn og livsmiddel (peroralt), laut det dessutan finnast ei hepatittform med lengre inkubasjonstid og smitte framfor alt gjennom blodkontakt (parenteralt).Grabenstein JD, Pittman PR, Greenwood JT, Engler RJ (2006) «Immunization to protect the US Armed Forces: heritage, current practice, and prospects» - Epidemiol Rev., vol. 28, s. 3-26. PMID 16763072. (pdf) Den fyrste av desse to hepatittformene vart kalla hepatitt A. Den andre forma (serumhepatitt) vart omnemnd som hepatitt B. Med hjelp av mykje omstridde inokulasjonsprov på menneske kunne både klinikk, inkubasjonstider, smittevegar og immunitet til slutt klarleggjast.Krugman S, Giles JP, Hammond J (1967) «Infectious Hepatitis. Evidence for two distinctive clinical, epidemiological, and immunological types of infection» - JAMA, vol. 200, nr. 5, s. 365-373. (Omprenta i JAMA, vol. 252, nr. 3, s. 939-401). PMID 4164595. (samandrag) Dei fyrste serologiske hepatittestane kom under andre helvta av 1960-åra. Den fyrste serummarkøren vart påvist hjå ein aborigin frå Australia og vart difor kalla «Au-antigen» (Australia-antigen). Etter mykje fundering kom ein fram til at Au-antigenet er ein markør for hepatitt B.Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S (1965) «A ”new” antigen in leukemia sera» - JAMA, vol. 191, nr. 7, s. 541-546. PMID 14239025. (samandrag)
Virus
mini|Skisse av hepatitt B-viruset. HBV høyrer heime i familien «Hepadnaviridae». Viruspartikkelen (virion) er kjend som Dane-partikkelen. På utsida har denne partikkelen ei kappe som inneheld ei kjerne (core) av protein (nucleocapsid). I nucleocapsidet finst virus-DNA (genomet) og polymerase. Viruskappa har store mengder yteprotein (HBsAg) som både i sfærisk og i filamentøs form vert utskilt i serum. Dane-partikkelen er infeksiøs. Yteproteina frå viruskappa finst alltid i infeksiøst serum. Dei inneheld korkje nucleocapsid, polymerase eller virusgenom og er difor ikkje infeksiøse i seg sjølve. Genomet er sirkulært og har om lag 3200 basepar med DNA (deoksyribonukleinsyre) i ein dobbelstreng der den positive strengen er ufullstendig.
Mennesket er ein naturleg vert for HBV, men virus kan i eksperiment overførast til apar. Liknande hepadnavirus kan på naturleg måte infisera både apar og andre dyr, til dømes jordikorn og ender. Enda om hepadnaviridae er DNA-virus, går replikasjonen føre seg med hjelp av omvend transkriptase over revers transkripsjon av eit mellomstadium-RNA – såkalla pregenomt RNA. Omvend transkriptase kan ikkje rettast til moglege avlesingsfeil ved syntese av RNA til DNA og kan såleis vera ei medverkande årsak til mutasjonar.
Genomet er organisert i 4 overlappande leserammer - preC/C, X, P og preS/S. På grunn av overlapping kan mutasjonar i eitt område påverka kodinga av meir enn eitt protein. C-genet kodar for kjerne(core)proteinet (HBcAg), P-genet kodar for DNA-polymerase og S-genet kodar for yte(surface)proteinet (HBsAg). Korleis X-genet fungerer er i dag uklart, men det kan sjå ut som om det kunne spela ei viss rolle ved malignitetsutvikling.Bläckberg J (2002) «Hepatit B virusinfektion och genomförändringar ur ett långtidsperspektiv. Bakgrund-HBV replikation, transkription och proteiner» (Avhandling) Bouchard MJ, Schneider RJ (2004) «The enigmatic X gene of hepatitis B virus» - J Virol., vol. 78, nr. 23, s. 12725-12734. PMID 15542625. (PDF) mini|Hepatitt B-virus. Skjematisk framstilling av genomet. HBV har minst 9 serotypar og 8 genotypar (A – H). Alle serotypane har ein sams major determinant: a. Andre determinantar er d/y, w/r og q. Dei ulike genotypane kan i sin tur kløyvast i opp til 6 subgenotypar. Enda om fleire serotypar kan kodast av meir enn ein genotype, er det eit klart samband mellom sero- og genotypar.Sundberg KM, Restorp K, v. Sydow M, Insulander M, Norder H, Magnius L (2009) «Ny typning av hepatit B-virus ger bättre övervakning av smittspridning» - Läkartidningen, vol. 106, nr. 17, s. 1169-1171. Magnius LO, Norder H (1995) «Subtypes, genotypes and molecular Epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene» - Intervirology, vol. 38, nr. 1-2, s. 24-34. PMID 8666521 (samandrag)
Dei ulike serotypane og genotypane har ulike geografiske og sosiale spreiingsmønster. Sero- og genotyping kan difor gjeva interessante haldepunkt for både smittevegar og historiske kontaktar mellom ulike folkeslag. Genotype A finst i 2 store grupper - ei gruppe har høg prevalens i Europa og Nord-Amerika og ei anna gruppe finst fyrst og fremst i Asia og i Afrika sør for Sahara. Typane B og C finst mest austasiatiske land, medan D er den mest spreidde genotypen i midhavsområdet. E er ein afrikansk type. Type F er fyrst og fremst påvist hjå sentral- og søramerikanske indianarar og i Polynesia (kunne tala for historisk kontakt). Påviste F-typar i Europa er truleg importerte. Alle kjende G-stammar er amerikanske eller europeiske. Genotype H er berre påvist i Sentral-Amerika.Norder H, Couroucé A-M, Coursaget P, Echevarria JM, Lee S-D, Mushahwar IK, Robertson BH, Locarnini S, Magnius LO (2004) «Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes» - Intervirology, vol. 47, nr. 6, s. 589-309. DOI: 10.1159/000080872. PMID 15564741.
HBV er eit relativt stabilt virus. Det er framleis infeksiøst etter lagring ved 30 °C – 32 °C i minst 6 månader og nedfrose ved -15 °C i 15 år. I blod kan virus motstå turke i over 1 veke. Derimot er det kjensleg for desinfeksjonsmiddel som 500 ppm natriumhypoklorit og 2%-ig glutaraldehyd. autoklavering ved 121 °C i 20 minutt eller turr varme ved 160 °C i 1 time inaktiverer viruset. Til no har det ikkje vore mogeleg å dyrka HBV i cellekultur.Bond WW (1984) «Survival of hepatitis B virus in the environment» - JAMA, vol. 251, nr. 3, s. 397-398.«Hepatitis B» - World Health Organization, Department of Communicable Disease Surveillance and Response, (2002.2).
Akutt sjukdom Inkubasjonstida er 1–6 månader, oftast 2–3 månader. Akutt hepatitt B kan framfor alt hjå barn vera subklinisk, men vaksne personar kan òg ha eit skiftande sjukdomsbilete: Ved infeksjon i vaksen alder får berre 30–50 % ikterus. Det er ikkje uvanleg med subkliniske hepatitt B-infeksjonar.Pungpapong S, Kim RK, Poterucha JJ (2007) «Natural history of hepatitis B virus infection: an update for clinicians» - Mayo Clin Proc., vol. 82, nr. 8, s. 967-975. Doi: 10.4065/ 82.8.967. PMID 17673066.
Under den førikteriske (preikteriske) fasen kan vi sjå symptom som hovudverk, kvalme, leddverk, verk i epigastriet, dårleg mathug og oppkast. Prodromalsymptoma ved hepatitt B er ofte meir langdregne enn ved hepatitt A. Utslett som kan likna dei ved skarlaksfeber eller meslingar er vanlegare. I det ikteriske stadiet får pasienten fyrst gule senehinner i auga (sclerae) og sidan gul hud (gulsott). Pasienten lid òg ofte av kløe, urinen vert mørk og avføringa ljos. Ofte kan ein kjenna ei hoven og verkande lever. Høge verde for bilirubin, transaminasar (ASAT, ALAT) og i måteleg grad for alkalisk fosfatase er blodkjemiske teikn på leverskade.
I det akutte stadiet kan det på klinisk grunnlag vera vanskeleg å skilja hepatitt B frå andre former for viral hepatitt. Med viss risk for fulminant hepatitt med massiv levernekrose kan den sistnemnde infeksjonen vera alvorlegare. Fulminant hepatitt er sjeldsynt (om lag 1%) og har som oftast fatal utgang, framfor alt for personar eldre enn 60 år.Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST, Wang SA, Moyer LA, Bell BP, Alter MJ (2005) «A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) part1: Immunization of infants, children and adolescents» - MMWR Recomm Rep., vol. 54, nr. RR-16, s. 1-31. PMID 16371945. Born har som oftast litt betre prognose. Personar som overlever fulminant hepatitt B brukar å tilfriskna fullstendig og får sjeldan teikn til varig leverskade eller kronisk infeksjon. Over 90% av dei som vert smitta i vaksen alder får normale leverenzym etter om lag 3 månader.
Diagnostikk I tillegg til kliniske symptom og anamnese kan ein mistanke om hepatitt styrkjast med biokjemiske leverfunksjonsprøver som ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase. Påvising av ulike serummarkørar (ulike antigen og antikroppar) kan så gjeva etiologisk diagnose. Dette kan gjerast med kjenslege radioimmunologiske (RIA – enzyme radioimmunological assay) eller immunenzymatiske metodar (ELISA – enzyme immunosorbent assay). I særskilte tilfelle kan det òg vera grunn til å påvisa sjølve virus. Med molekylærbiologiske metodar er det mogeleg på påvisa HBV-DNA (HBV-nukleinsyre), både kvalitativt og kvantitativt.
Serummarkørar HBV har eit kjerneantigen: HBcAg (hepatitis B core antigen). Kjerneantigenet kan ikkje påvisast i serum og er difor ingen serummarkør. Dei serummarkørane som brukar påvisast med kommersielle testar er:
1. HBsAg: Eit yteantigen (hepatitis B surface antigen). Dette yteantigenet kan påvisast i serum 2 – 6 veker føre pasienten får symptom. Konsentrasjonen når toppen samstundes med den kliniske sjukdomen og minskar etter 3 – 6 veker.
2. HBeAg: Eit antigen som er knytt til HBcAg. Det oppstår ved kløyving av pre-corproteinet (dette vert koda av eit område av genomet som ligg «oppstraums» for det som kodar for gen C). På grunn av eit sterkt samband mellom førekomsten av HBeAg, HBV-DNA og DNA-polymerase er HBeAg ein serummarkør for virusreplikasjon og smitterisk. Om HBeAg framleis er positivt 8 – 10 veker etter att dei kliniske symptoma har lagt seg, er det truleg at pasienten vert virusberar og får ein kronisk hepatitt.
Testar for HBsAg og HBeAg er positive i akutt sjukdomsstadium og vert negative når infeksjonen lækjer. I staden vert testar for tilsvarande antikroppar positive:
3. Anti-HBs: Antikroppar mot yteantigenet HBsAg. Denne markøren vert positiv under eller stutt tid etter den akutte sjukdomsfasen. Anti-HBs kan nøytralisera HBV og verna mot HBV-infeksjon. Som prov på immunitet etter gjennomgått infeksjon kan anti-HBs sidan i 80% påvisast i låg titer resten av livet. Påviseleg anti-HBs som einaste positive serummarkør tyder på antikroppsdaning etter vaksinasjon mot HBV. Ved kronisk hepatitt B er testar for anti-HBs negative.
4. Anti-HBe: Antikroppar mot smitteriskmarkøren HBeAg. Finst i serum når HBeAg minkar. Førekomst av anti-HBe er såleis teikn på at sjukdomen har kulminert og at titeren for infeksjonsmarkørane kjem til å minka om nokre veker til månader.
5. Anti-HBc (total): Antikroppar mot kjerneantigenet HBcAg. Anti-HBc er det fyrste teiknet på immunforsvar og kan påvisast samtidig med HBsAg og HBeAg når den sjuke tek til å få symptom og høge transaminaseverde.