ディオバン事件（ディオバンじけん）とは、高血圧の治療薬であるディオバン（一般名：バルサルタン）の医師主導臨床研究にノバルティス日本法人であるノバルティスファーマ社の社員が統計解析者として関与した利益相反問題（COI: Conflict of Interest）、および、臨床研究の結果を発表した論文のデータに問題があったとして一連の論文が撤回された事件を指す。
ディオバンの日本での臨床研究には、5つの大学（京都府立医科大学・東京慈恵会医科大学・滋賀医科大学・千葉大学・名古屋大学）が関わり、それぞれ、Kyoto Heart StudyEffects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study.Kyoto Heart Studyの主論文（撤回済）(Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2461-9. Kyoto Heart Studyのサブ論文1（撤回済） (Circ J. 2012. pii: DN/JST.JSTAGE/circj/CJ-12-0387. ) Effects of Valsartan on Cardiovascular Morbidity and Mortality in High-Risk Hypertensive Patients With New-Onset Diabetes Mellitus– Sub-Analysis of the KYOTO HEART Study –Kyoto Heart Studyのサブ論文2（撤回済）(Circ J. 2011;75(4):806-14. Epub 2011 Mar 19.) Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy--sub-analysis of the KYOTO HEART study.Kyoto Heart Studyのサブ論文3（撤回済） (Int J Cardiol. 2012 Jul 12. pii: S0167-5273(12)00894-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.103.) Cardio-cerebrovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with overweight/obesity: A post-hoc analysis of the KYOTO HEART Study.Kyoto Heart StudyのInt J Cardiol. 2012 Feb 13. pii: S0167-5273(12)00090-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.01.072. Int J Cardiol. 2012 Jul 12. pii: S0167-5273(12)00894-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.103.) Enhanced cardio-renal protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with chronic kidney disease: A sub-analysis of KYOTO HEART Study.Kyoto Heart Studyのデザイン論文（J Hum Hypertens. 2009 Mar;23(3):188-95.）:Rationale and design of the KYOTO HEART study: effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolledhypertensive patients with high risk of cardiovascular events.、Jikei Heart Study、SMART (the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial)、VART (The Valsartan Amlodipine Randomized Trial)、Nagoya Heart Studyを実施し、論文を発表した。しかし2018年8月にNagoya Heart Study論文が撤回され、上記の5論文のすべてが撤回(retraction)される異常事態となった。
論文の概要
慈恵ハート研究（JHS，慈恵医科大学） 日本人の高血圧・心不全患者患者3,081例（21施設）を対象に、現行治療＋バルサルタン群（V群。漸増投与。12～16週間後より非ARB薬の追加も可）とARB以外の降圧薬治療群（S群。降圧薬の増量可、標準降圧治療薬の追加可ARB以外の降圧薬は大半がCa拮抗薬，ACE阻害薬，β遮断薬であった。）に振り分け、PROBE法prospective, randomised, open-label, blinded endpointにて3.1年（中央値）追跡調査した。主要評価項目大規模臨床試験の場合は、検証したい最重要項目。は心血管死＋心血管合併症（脳卒中・一過性脳虚血発作[TIA]による入院；心筋梗塞[MI]；鬱血性心不全による入院；狭心症による入院；大動脈瘤解離；血清クレアチニン値の倍化；透析への移行）であった。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：139.2/81.4→132.0/76.7mmHg，S群：138.8/81.4→132.0/76.6mmHgと両群に違いは見られなかったが、主要評価項目はV群：92例（6.0%）；21.3例/1000人･年、S群：149例（9.7%）；34.5例/1000人･年であり、ハザード比[HR]0.61；95%信頼区間[CI]0.47～0.79，p＝0.0002でV群で有意に低下した。主要評価項目の内、両群で有意差が付いた項目は脳卒中、狭心症、心不全、解離性大動脈瘤であり、総死亡率、心血管死、心筋梗塞、腎疾患増悪については有意差は認められなかった。これらの内、狭心症の新規発症は65％低減しているが、その理由は不明とされた。
京都ハート研究（KHS，京都府立医科大学） 日本人の冠動脈疾患・脳血管障害・末梢動脈閉塞性疾患・1つ以上の心血管リスク因子を有する患者3,031例（31施設）を対象に、現行治療＋バルサルタン群（V群。漸増投与。ARB/ACE阻害薬を除く降圧療法追加可）と非ARB群（S群。降圧薬の増量可、ARB/ACE阻害薬を除く降圧療法の追加可）に振り分け、PROBE法にて3.27年（中央値）追跡調査した。主要評価項目は心血管イベント急性心筋梗塞、狭心症、心不全、脳血管イベント脳卒中、一過性脳虚血発作、その他の血管イベント等解離性大動脈瘤、下肢動脈閉塞、緊急性血栓症、透析への移行または血漿Cr濃度の倍増の新規発症または悪化であった。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：157/88→133/76mmHg、S群：157/88mmHg→ 133/76mmHgと両群に違いは見られなかったが、主要評価項目はV群：83例（5.5%）、S群：155例（10.2%）：HR 0.55；95%CI 0.42～0.72，p＝0.00001でV群で有意に低下した。主要評価項目の内、両群で有意差が付いた項目は脳卒中/一過性脳虚血発作（25例 vs 46例：HR 0.55；95%CI 0.34～0.89，p＝0.01488），狭心症（22例 vs 44例：HR 0.51；95%CI 0.31-0.86，p＝0.01058）であり、急性心筋梗塞、心不全、解離性大動脈瘤、下肢動脈閉塞、透析への移行または血漿Cr濃度の倍増の他、全死亡、心血管死では差は付かなかった。
VART研究（千葉大学） 日本人の本態性高血圧患者1,021例（92施設）を対象に、バルサルタン治療群（V群）とアムロジピン治療群（A群）に振り分け、PROBE法にて3.4年（平均値）追跡調査した。主要評価項目は全死亡、突然死、脳血管イベント、心イベント、血管イベント、腎イベントであった。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：158/93→135/80mmHg、A群：158/94→135/80mmHgと両群に違いは見られなかった。主要評価項目も、V群：21例（4.1%）、A群：21例（4.1%）と、両群間差は見られなかった（HR 1.0；95%CI 0.57～1.97, p＝0.843）。副次的評価項目探索的解析項目であり、有意差が付いても科学的結論とは見做されない。“科学的”である為には、有意差が付いた項目を主要評価項目とした臨床試験を別途計画し実施すべきである。である左室筋重量係数左心室肥大の評価を意図している。(LVMI)（p＜0.05）、血中ノルアドレナリン低下量高血圧で異常高値を示す。（p＜0.01）、尿中アルブミン/クレアチニン比腎機能の評価を意図している。(UACR)（p＜0.0001）においてp値が0.05を下回った。
SMART研究（滋賀医科大学） 高血圧を合併した微量アルブミン尿を認める2型糖尿病患者150例（14施設）を対象に、バルサルタン治療群（V群）とアムロジピン治療群（A群）に振り分け、無作為割付非盲検にて6ヶ月追跡調査された。主要評価項目は尿中アルブミン/クレアチニン比（ACR）であった。
ACRの推移は、ベースライン時に比べて試験終了時に V群：68％、A群：118％ であり、V群で有意な改善が認められた（p＜0.001）。尿中アルブミン排泄量の正常化も V群：23%、A群：11% でV群の方が有意に多く（p＝0.011）、退縮（ベースライン時のACRから50%の低下）も V群：34%、A群：16% でV群の方が有意に多かった（p＝0.008）。
名古屋ハート研究（NHS，名古屋大学） 日本人の糖尿病または耐糖能異常合併高血圧患者1,150例（46施設）を対象に、バルサルタン治療群（V群）とアムロジピン治療群（A群）に振り分け、PROBE法にて3.2年（中央値）追跡調査した。主要評価項目は急性心筋梗塞＋脳卒中＋血行再建術（PCIまたはCABG）＋心不全による入院＋心臓突然死であった。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：145/82→131/73mmHg、A群：144/81→132/74mmHgと両群に違いは見られなかった。HbA1cも、V群：7.0→6.7%、A群：6.9→6.7%と差はなかった。主要評価項目はV群54例（9.4%）、A群56例（9.7%）；HR0.97，95%CI 0.66～1.40（P＝0.85）で有意差はなかった。但し鬱血性心不全による入院のみ、有意差があった（V群：3例［0.5%］A群：15例［2.6%］；0.20，0.06～0.69；P＝0.01）。副次的評価項目である全死亡には差はなかった（V群：22例（3.8%）A群：16例（2.8%））。
不正の内容
慈恵ハート研究 論文発表の5年後、同論文の血圧測定値についての疑義が表明された。試験開始前後における血圧の平均値と標準偏差がV群とS群で“偶然には有りえない不自然な一致が見られる”事に対する疑念であった。調査の結果、解析用データと大学保有のデータの間で収縮期血圧値に86件（12.8％）の不一致が見つかった。解析用データでは収縮期血圧が130mmHgに近付くように増減されていた。また、解離性大動脈瘤を除き、ハードな評価項目第三者が確認可能であり、評価者間で差が生じない評価項目。では差が付かず、ソフトな評価項目主観的評価に基づく項目であり、評価者間で差が生じる評価項目。で大きな差が生じた事は、同研究がPROBE法に基づいて評価者がV群かS群かを知った上で主観的に評価している。実施された点も踏まえると、V群を勝たせたいという企業への忖度が大きく影響した可能性が指摘されている。東京慈恵会医科大学による調査の結果、報告医の1人において評価イベントの報告数に極端な偏りが見られた。同医師からのイベント報告数は、V群では93件（9.6％）であるのに対し、S群では174件（51.7％）と過半分を占めるものであった。同医師を除く参加医師からのイベント報告数は、V群84件に対しS群84件であり、両群のイベント数に差はなく、この結果からは論文の結論は導けない。
京都ハート研究 JHSと同時に、KHSについても同様の疑念が提示された。京都府立医科大学の調査の結果、バルサルタンに効果が出るように解析用データセット、特に複合イベント発生数、一部血圧値についてデータ操作がなされていた事、カルテ調査結果を用いた解析からバルサルタン論文の結論が誤っている可能性が高い事等が明らかにされた。京都府立医科大学附属病院から登録された223症例について調査しただけでも、主要評価項目に関して 有→無 の改竄が10例、無→有 の改竄が24例で、V群のイベントが5例減少、S群のイベントが19例増加していた。改竄前解析用データセット作成前の、入力生データ。のデータを用いて再解析した処、有意差は認められなくなった。
VART研究 千葉大学の調査報告によると、副次項目データの脱落率が60％～80％と異常に高く、当該試験結果に対する科学的信頼性は低い上、脱落は複数の副次項目においてV群に有利に、A群には不利に働いている傾向が見られた。
UACRについてはそもそも統計手法が間違っており、原データと論文のグラフも一致せず、36ヶ月時点ではp<0.05ですらなかった。
SMART研究 ACR値について、実測値が確認できた661ポイント中、67 ポイント（10.1%）で不一致があった。実測値をプロトコル通りに解析すると、ACR変化率について有意差が消失した（p=0.0702）。血圧の推移については大きな変化は認められなかった。
名古屋ハート研究 鬱血性心不全による入院は主治医判断によるソフトな評価項目である。本試験はPROBE法を採用しているので、結果の信頼性は低い。また、全症例の照合ができない事から、「V群で心不全による入院が少なかった」という論文の主張の真偽を判定する事は出来なかった。
不正発覚の経緯 臨床疫学専門家や循環器医が指摘したディオバン臨床研究の信頼性への懸念（2007年 - ） 2007年4月に『ランセット』で、発表されたJikei Heart Studyの結果に関しては、当初からその信頼性に疑問が投げかけられ、多くの臨床疫学専門家が「限りなく黒に近い灰色」と評していた。東京都健康長寿医療センターの桑島巌副院長は、いち早く2008年8月に『週刊日本医事新報』4397号にJikei Heart StudyとCASE-Jの問題点を指摘した。2009年には東京大学山崎力教授も自著の中で批判的評価を下した山崎力『ドキドキワクワク論文☆吟味。医学統計ライブスタイル』（発売日：2009/1/21）。
2011年7月には、NPO法人臨床研究適正評価教育機構（J－CLEAR）を立ち上げ理事長に就任した桑島が再び『週刊日本医事新報』4550号にて、Jikei Heart Studyに対する懸念を表明したJIKEI–HEARTから NAGOYA–HEARTまで－日本のEBMをどうしようというのか－桑島巌週刊日本医事新報No.4550： J- CLEAR通信」(11)（2011年7月9日） 、その後、京都大学医学部附属病院循環器内科の由井芳樹助教が、2012年4月14日にランセット (The Lancet) 誌でThe Lancet, Volume 379, Issue 9824, Page e48： (Concerns about the Jikei Heart Study)（由井芳樹）ランセット (The Lancet) 誌 2012年4月14日、2012年5月19日に 週刊日本医事新報でOPINION ・ Valsartanを用いた日本の高血圧臨床試験の血圧値に関する統計学的懸念（由井芳樹）週刊日本医事新報 No.4595(2012年5月19日)、2012年10月5日には月刊循環器 (CIRCULATION) 誌で月刊循環器 (CIRCULATION) 2012年11月号 【特集】 群雄割拠の降圧薬 -beyond blood pressure effectは真か嘘か： 日本で行われたバルサルタン臨床試験の統計的異質性 〜試験終了時の収縮期血圧，拡張期血圧の群間での一致問題〜（由井芳樹）、日本で行われたバルサルタン臨床試験(Jikei Heart Study, Kyoto Heart Study, VART)の統計学的な異質性を指摘した日本の高血圧関連の臨床試験に“統計学上の懸念” Lancetで京大・由井芳樹氏が指摘MT Pro（株式会社メディカルトリビューン）。
これらの懸念に対して、2012年10月27日にはVART試験の責任者である千葉大学の小室一成教授らが『週刊日本医事新報』にて反論したが高血圧臨床試験の血圧データに関する統計学的考察－VARTを事例として（佐藤泰憲、高野博之、小室一成）週刊日本医事新報 No.4618(2012年10月27日)、由井芳樹助教は2012年12月1日に同誌にて小室らの反論にコメントし再度懸念を表明した日本のvalsartan臨床試験血圧値の統計学的懸念に関する反論へのコメント（京都大学医学部附属病院循環器内科 由井芳樹）週刊日本医事新報 No.4623(2012年12月1日)。
Jikei Heart Studyのデータ操作発覚、論文撤回（2013年7月 - ） 2013年7月30日に、東京慈恵会医科大学の調査委員会は、「Jikei Heart Studyの血圧値のデータに人為的なデータ操作があった。」とする中間報告をまとめた「Jikei Heart Study」に関する調査について（第2報；中間報告）東京慈恵会医科大学 Jikei Heart Study調査委員会。
2013年9月7日には、Jikei Heart Studyの論文が撤回されたRetraction—Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality studyThe Lancet, Volume 382, Issue 9895, Page 843, 7 September 2013 <Previous Article|Next Article> doi:10.1016/S0140-6736(13)61847-4。
VART Study(2013年5月 - ) 論文撤回 上記の不正が次々と明らかになり、千葉大学はVART Studyについて内部調査を行ったhttp://www.chiba-u.jp/others/topics/article2013/pdf/20131217kishakaiken.pdf。その結果、2013年12月17日には、データの誤りはあるものの不正は無かった、との中間報告を行った。また、12月25日の厚生労働省での第4回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会でも、千葉大学として公式に不正を認めていなかったhttps://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/0000034389.html。
しかし、千葉大学附属病院のカルテデータと、解析データセットの血圧の比較では、108症例638ポイント中、合致していたのは収縮期血圧値54.8%、拡張期血圧値56.4%に過ぎず、45.2%/43.6%が不正なデータであったことなどから、2014年4月26日になって、千葉大学として、研究責任者の小室一成らに論文の取り下げを求めることになったhttps://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/int/201404/536168.html。結局、主論文（Hypertension Research」2011 Vol.34 p62-69.）は2016年11月3日に論文撤回となったhttps://www.nature.com/articles/hr2016144。
これとは別に、日本高血圧学会でも検証がなされていたが、第三者委員会(同学会顧問弁護士 平井昭光, 京都大学臨床研究管理学教授 川上浩司, 日本高血圧学会理事で名古屋市立大心臓・腎高血圧内科学教授 木村玄次郎,大阪大学臨床遺伝子治療学教授 森下竜一)と日本高血圧学会理事長の堀内正嗣はVART Studyに不正は無いと擁護していたhttps://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/int/201307/531462.html。
官公庁機関や各関係法人の対応 厚生労働省 厚生労働省は、高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会を、2013年8月9日（第1回）第1回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会 議事録厚生労働省（2013年8月9日）第1回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会 資料厚生労働省（2013年8月9日）、2013年9月2日（第2回）第2回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会 議事録厚生労働省（2013年9月2日）第2回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会 資料厚生労働省（2013年9月2日）、2013年9月30日（第3回）第3回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会 議事録厚生労働省（2013年9月30日）第3回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会 資料厚生労働省（2013年9月30日）、2013年12月25日（第4回）第4回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会（2013年9月30日）に開いた。2013年10月8日には中間とりまとめを発表した高血圧症治療薬の臨床研究事案を踏まえた対応及び再発防止策について（中間とりまとめ）厚生労働省（2013年10月8日）。 2013年11月5日に、参議院厚生労働委員会（第185回国会 第2号）における参議院議員川田龍平の「今回の検討会の中間とりまとめをお読みになって東京慈恵会医科大学における事案において、誰かがデータを不正に操作したと思いますか。」という質疑に対して、厚生労働大臣田村憲久は「どこかで誰かが何かの意図を持ってこれを変えていなければこのようなことが起こらないわけでありまして、そこを何とかこの真相を究明をしてまいりたいというふうに思っております。」と答弁した参議院厚生労働委員会(第185回国会 第2号) 議事録（2013年11月5日）田村厚労相 ディオバン問題で「どこかで誰かが意図的に変えていなければ起こらない」ミクスOnline（2013年11月6日）。 2014年1月9日に、厚生労働省はノバルティスファーマと広告に関わった同社の社員（氏名不詳）を薬事法（誇大広告の禁止）違反の疑いで、東京地方検察庁に告発した朝日新聞(2014年1月9日)：ノバルティス社を東京地検に刑事告発 論文不正で厚労省産経新聞(2014年1月9日)：降圧剤不正論文 検察「難しい捜査になる」読売新聞(2014年1月8日)：ノバルティスファーマ社告発へ…薬事法違反容疑毎日新聞(2014年1月8日)：薬事法違反:容疑で8日ノバルティス告発 厚労省日刊薬業(2014年1月8日)：ディオバン問題 厚労省、きょうノ社を刑事告発へ 薬事法違反容疑で共同通信(2014年1月8日): 降圧剤データ操作、告発先送り 厚労省、薬事法違反で詰め必要2014年1月8日 日刊薬業： ディオバン問題 ノ社の刑事告発、9日以降に持ち越しか2014年1月9日 日刊薬業： 厚労省 ノバルティスを薬事法違反で刑事告発 ディオバンで虚偽・誇大広告の疑い2014年1月9日 日刊薬業： ノバルティス刑事告発 誇大広告、ノ社社員の「故意」が焦点 キーマン割り出しに「時効の壁」ノバルティス刑事告発 厚生労働省の記者会見の主なやり取り（9日、厚労省内）ノバルティス 刑事告発受け謝罪「当局には全面的に協力」2014年1月10日 ミクスOnline： 厚労省 ノバルティスを刑事告発 降圧薬ディオバンの誇大広告で【厚労省】ノバルティスを刑事告発‐降圧薬の誇大広告疑い薬事日報（2014年1月15日）。 2014年6月11日までに、東京地方検察庁は、ノバルティス元社員の男 (63) を、薬事法の誇大広告違反に抵触するとして逮捕したノバルティス元社員を逮捕＝高血圧薬データ不正―薬事法違反容疑・東京地検 （時事通信2014年6月11日 同日閲覧）。2017年3月16日、東京地裁は元社員に対し、「症例の水増しなど意図的な改竄があった」「同社から研究者側に多額の寄付金が提供されたことや、被告がさまざまな改竄を重ねて薬の有用性を示す論文発表に大きく関与した」と認めた上で「論文を作成して学術雑誌に掲載してもらった行為に、医薬品の購入意欲を喚起させる性質があるとは言い難い」とし、薬事法違反を無罪とする判決をしたノバルティス元社員に無罪、臨床データ改ざん 東京地裁 - 日本経済新聞 2017年3月16日。37回に及ぶ公判の中では、「自発的に虚偽の報告をした」などと自ら改ざんを認める医師の存在に加え、検察側が指摘した改竄以外にも、カルテとデータが異なる例が複数存在していることが明らかにされた。2018年11月19日、東京高裁は検察側の控訴を棄却した。また、2021年6月28日、最高裁第1小法廷（山口厚裁判長）は検察側の上告を棄却した。これにより、元社員の無罪は確定した。 2017年3月17日、衆議院厚生労働委員会は、製薬企業の資金提供を受けて実施する医薬品の臨床研究などを「特定臨床研究」と位置付け、モニタリング・監査などを義務付ける『臨床研究法案』を全会一致で可決した。
日本医学会 2013年5月24日に、バルサルタンの医師主導臨床研究に関する、日本医学会利益相反委員会での検討結果を公表した日本医学会利益相反委員会での検討結果について日本医学会(2013年5月24日)バルサルタンの医師主導臨床研究について（会見資料）日本医学会(2013年5月24日)。 2013年7月12日に、「Kyoto Heart Studyに関する見解」を公表したKyoto Heart Studyに関する見解日本医学会(2013年7月12日)。
日本学術会議 2013年7月23日に、日本学術会議会長談話「科学研究における不正行為の防止と利益相反への適切な対処について」を公表した日本学術会議会長談話「科学研究における不正行為の防止と利益相反への適切な対処について」 2013年7月23日産経新聞（2013年7月24日）：日本学術会議、科学研究の不正防止策検討へ 半年めどに結論。 2013年8月22日、9月24日、11月22日、12月17日に、科学研究における健全性の向上に関する検討委員会（臨床研究での不正防止策等を検討するための検討委員会）（委員長：大西隆会長）を開いた毎日新聞（2013年08月23日）：バルサルタン疑惑:学術会議の検討委が初会合科学研究における健全性の向上に関する検討委員会日本学術会議。