リプレチニブ（Ripretinib、商品名：Qinlock、開発コード：DCC-2618）は、米国Deciphera社により見出された「スイッチコントロール型キナーゼ阻害薬」と呼ばれる新しいタイプの薬剤である。
解説 がんや骨髄増殖性腫瘍でみられるKIT（KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase）及びPDGFRA（Platelet-derived growth factor receptor α）キナーゼの活性化に必要な「活性化ループ（activation loop）」を不活性な状態に固定することで、これらのキナーゼの活性を阻害する。これによりKIT及びPDGFRAキナーゼのさまざまな変異を幅広く阻害することができると考えられ、薬剤耐性につながるKIT変異が多様であることが治療上の課題である消化管間質腫瘍（GIST）を対象として臨床開発が行われた。
リプレチニブはさまざまなKITおよびPDGFRA変異を阻害できることが確認されている。従来、1型（type I）キナーゼ阻害薬でなければ阻害することが困難と考えられていたが、リプレチニブは2型（type II）キナーゼ阻害薬でありながら、KITやPDGFRAの活性化ループに生じた変異も幅広く阻害できる。前臨床試験において、さまざまながんモデルにおいて、抗腫瘍効果が確認されている。さらに、初期の臨床試験でも、薬剤耐性を生じたGIST患者において、リプレチニブが幅広いKIT変異を阻害することを裏付けるPoC（proof-of-concept）が得られている。
米国において、2020年5月15日にイマチニブを含む3種類以上のキナーゼ阻害剤による治療歴のある進行性の消化管間質腫瘍（GIST）の成人患者の治療薬として承認された。欧州において、2021年11月18日に米国と同様の適応で承認された。
日本では、小野薬品により2026年3月26日にがん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍に対して承認申請を行った。
臨床試験 海外第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験（INVICTUS試験）
本試験は、少なくともイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブでの治療歴のある進行性消化管間質腫瘍（GIST）患者を対象にリプレチニブとプラセボを比較した、海外第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験である。組入れられたGIST患者129人を リプレチニブ150mg単剤療法を投与する群（リプレチニブ群）85人とプラセボ療法を投与する群（プラセボ群）44人へ無作為に振り分けた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、重要な副次評価項目は奏効率（ORR）、全生存期間（OS）、安全性などについて評価した。データカットオフ時点（2019年3月31日)でのフォローアップ期間中央値リプレチニブ群で6.3ヵ月、プラセボ群で1.6ヵ月であった。主要評価項目であるPFS中央値はリプレチニブ群6.3ヵ月（95％信頼区間：4.6-6.9ヵ月）に対してプラセボ群1.0ヵ月（95％信頼区間：0.9-1.7ヵ月）であり、プラセボに対するリプレチニブのハザード比はHR：0.15（95％信頼区間：0.09-0.25，P＜0.0001）であった。安全性として、リプレチニブ群で患者の2%以上に認められたグレード3以上の治療関連有害事象（TRAE）はリパーゼ増加5％、高血圧4％、疲労2％、低リン酸血症2％であった。また、重篤な有害事象（SAE）の発現頻度はリプレチニブ群9％に対してプラセボ群7％であった。
脚注