サムネイル|この図は、正常な神経細胞と、軸索損傷後に色質融解を起こしている神経細胞を比較したものである。軸索損傷後の再生が起こる場合もある。 色質融解（しきしつゆうかい、）とは、神経細胞の細胞体におけるニッスル小体の溶解のことである。これは通常、軸索断裂、虚血、細胞毒性、細胞の疲弊、ウイルス感染症、および低級脊椎動物における冬眠などによって引き起こされる細胞の誘導反応である。再生を通じた神経細胞の回復が色質融解の後に起こることもあるが、多くの場合、それはアポトーシスの前兆となる。色質融解の現象は、細胞の周辺部への核の顕著な移動と、核小体、核、および細胞体のサイズの増大によっても特徴づけられる。 「chromatolysis」という用語は、もともと1940年代に、核成分の段階的な崩壊を特徴とする観察された細胞死の形態を説明するために使用されたが、このプロセスは現在アポトーシスと呼ばれている。現在でも、ニッスル小体が崩壊する神経細胞における特定の名称として、色質融解という用語が使用されている。
歴史 1885年、研究者のヴァルター・フレミングは、退行した哺乳類の卵胞における死滅しつつある細胞について記述した。それらの細胞は様々な段階の核濃縮したクロマチンを示していた。これらの段階には、フレミングが「半月形」や「クロマチン球」と表現したクロマチンの凝縮、あるいは大きく滑らかで丸い電子密度の高いクロマチン塊に似た構造が含まれていた。他の段階には、細胞がより小さな物体へと分画される過程が含まれていた。フレミングは、核成分が段階的に崩壊する様子を説明するために、この変性プロセスを「chromatolysis」と命名した。彼が記述したこのプロセスは、現在では細胞死を表す比較的新しい用語であるアポトーシスと一致している。
フレミングの研究と同時期に、色質融解は搾乳中の乳腺や乳がん細胞においても研究されていた。哺乳類の卵胞の退行の観察から、有糸分裂による細胞の増殖とバランスをとるために必要な細胞プロセスが存在するという議論がなされた。このとき、色質融解はこの生理学的プロセスにおいて主要な役割を果たすと提案された。また、色質融解は発生過程における様々な器官での必要な細胞排除の原因であるとも考えられていた。繰り返しになるが、これらの色質融解の拡大された定義は、現在我々がアポトーシスと呼んでいるものと一致している。
1952年、研究により、胚発生における細胞死プロセス中の細胞生理の変化における色質融解の役割がさらに支持された。また、色質融解の間もミトコンドリアの完全性が維持されることが観察された。
1970年代までに、色質融解の保存された構造的特徴が特定された。色質融解の一貫した特徴には、細胞質とクロマチンの凝縮、細胞の収縮、「クロマチン球」の形成、正常な細胞小器官の維持、および細胞膜に包まれた断片の出芽によって観察される細胞の断片化が含まれていた。これらの出芽した断片は「アポトーシス小体」と名付けられ、この形態の細胞死を説明するために「アポトーシス」という名称が作られた。これらの研究の著者たちは、おそらく色質融解に関する古い出版物に馴染みがなかったため、本質的にアポトーシスを色質融解と同一のプロセスとして説明していたのである。
色質融解の種類 サムネイル|320x320ピクセル|ヘマトキシリン・エオジン染色を用いて可視化された、中心性色質融解を伴う運動ニューロンを示す脊髄前角の高倍率顕微鏡写真。画像内の色質融解細胞は、腫脹して見え、内部の濃い紫色の物質が消失しているものである。
中心性色質融解 中心性色質融解は最も一般的な形態であり、神経細胞の中心にある核の近くから始まり、末梢の形質膜に向かって広がるニッスル小体の消失または分散を特徴とする。また、核が周核体の末梢に向かって移動することも中心性色質融解の特徴である。中心性色質融解の過程では、他の細胞変化も観察される。ニッスル溶解のプロセスは神経細胞の細胞体の末梢に向かうほど目立たなくなり、そこでは正常に見えるニッスル小体が存在することがある。ニューロフィラメントの過形成が頻繁に観察されるが、その程度は様々である。中心性色質融解の間、自食胞やリソソーム構造の数が増加することが多い。ゴルジ体やニューロチュブルなどの他の細胞小器官でも変化が起こる可能性がある。しかし、これらの変化の正確な意義は現在のところ不明である。軸索切断を受けた神経細胞では、核と軸索小丘の間の領域で中心性色質融解が観察される。
周辺性色質融解 周辺性色質融解ははるかにまれであるが、特定の種において軸索断裂や虚血の後に起こることが報告されている。末梢性色質融解は本質的に中心性色質融解の逆であり、ニッスル小体の崩壊が神経細胞の末梢で始まり、細胞の核に向かって内側に広がる。末梢性色質融解はリチウム誘導性の色質融解において観察されており、酵素活性の波が常に核周囲領域から細胞の末梢へと進行するという仮説を調査し、反論するのに役立つ可能性がある。
原因 サムネイル|ニッスル小体とリポフスチンを伴う、軸索切断された脊髄運動ニューロンの画像。ピンク色の構造がニッスル小体であり、青と黄色の構造がリポフスチン顆粒である。運動ニューロンの色質融解では、これらのピンク色の構造が溶解する。
軸索断裂 軸索が損傷すると、神経細胞全体が反応し、軸索の再生に必要な代謝活動を増加させる。この反応の一部には、色質融解現象によって引き起こされる構造的変化が含まれる。軸索断裂による核成分の拡大は、細胞の細胞骨格の変化によって説明できる。細胞骨格は細胞の核成分と神経細胞の細胞体のサイズを維持している。神経細胞内のタンパク質の増加が、この細胞骨格の変化につながる。例えば、色質融解を起こしている神経細胞では、リン酸化されたニューロフィラメントタンパク質や細胞骨格成分であるチューブリンおよびアクチンが増加する。タンパク質の増加は、細胞骨格のサイズの増加によって説明できる。細胞体の細胞骨格の変化が、軸索損傷後の核の偏心性の亢進の原因であると考えられている。
軸索断裂後に色質融解が発生する背景にある一つの仮説は、軸索の短縮によって、損傷した神経細胞で形成される軸索細胞骨格の組み込みが妨げられるというものである。核の偏心性は、核と軸索丘の間に過剰な軸索細胞骨格が存在することに起因し、それが色質融解を引き起こす。第二の仮説は、軸索細胞骨格タンパク質の遮断が色質融解を引き起こすと提案している。
軸索断裂はまた、神経細胞の中心性色質融解において塩基性染色の消失を誘発する。染色の消失は核の近くで始まり、軸索丘に向かって広がる。色質融解が細胞質骨格を圧縮するにつれて、塩基性の縁（リム）が形成される。
アクリルアミド中毒 アクリルアミド中毒は、色質融解を誘発する要因であることが示されている。ある研究では、ラットのグループに3日間、6日間、および12日間アクリルアミドを注入し、L5後根神経節のA細胞およびB細胞の周核体を調査した。B細胞の核周体には形態的変化は見られなかったが、A細胞の核周体では、6日群と12日群でそれぞれ人口の11%と23%に色質融解が認められた。この研究の目的上、A細胞は核小体が大きく核の中央に位置する神経節細胞と定義され、B細胞は核の末梢に沿って多くの核小体が分布しているものとされた。アクリルアミド中毒は、組織学的および機械的に神経軸索断裂に類似している。いずれの場合も、神経細胞は細胞体と軸索の色質融解および萎縮を起こす。また、両者は、軸索から細胞体への栄養因子の輸送低下による、軸索へのニューロフィラメント供給の遮断に機械的に関連しているようである。
リチウム リチウムへの曝露も、ラットに色質融解を誘発する方法として使用されてきた。その研究では、メスのLewisラットに数日間にわたって大量のリチウム塩化物を注入した。三叉神経節および後根神経節を調べたところ、これらの細胞に末梢性色質融解が認められた。細胞全体、特にニッスル小体が完全に消失した末梢細胞質において、ニッスル小体の数の減少が示された。末梢性色質融解を誘発する方法としてリチウムを使用することは、その簡便さと、核の移動を引き起こさないという事実から、今後の色質融解の研究に役立つ可能性がある。
関連疾患
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 中心性色質融解は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の脊髄前角および運動ニューロンで観察されている。ALS患者では、色質融解を起こした神経細胞内で顕著な変化が生じているようである。これらの変化には、凝集した暗いミトコンドリアとシナプス小胞の密な塊、ニューロフィラメントの束、およびシナプス前小胞の著しい増加が含まれる。運動ニューロンの機能の変化も観察されている。色質融解を起こした運動ニューロンにおける最も典型的な機能変化は、単シナプス性興奮性シナプス後電位（EPSP）のサイズの著しい減少である。これらの単シナプス性EPSPは、ALS患者の色質融解細胞において延長しているようにも見える。前角ニューロンに対するこの機能変化は、特定の興奮性シナプス入力の排除をもたらし、ALS疾患の特徴である臨床的な運動機能障害を引き起こす可能性がある。
アルツハイマー病とピック病 アルツハイマー病は、神経細胞とシナプスの死滅を伴う主要な神経変性疾患である。アルツハイマー病患者の神経細胞では、しばしばアポトーシスの前兆として色質融解が観察されている。色質融解細胞は、病理学的に類似した疾患であるピック病においても観察されている。ごく最近の研究では、銅またはアルミニウムの毒性にさらされたラットの細胞において色質融解が観察されており、これらは両方ともアルツハイマー病の病態に関与していると仮説を立てられている。
特発性脳幹ニューロン色質融解症 特発性脳幹ニューロン色質融解症（IBNC）として知られる神経変性疾患を持つ成牛の脳幹において、重度のニューロン色質融解が検出されている。牛におけるIBNCの症状は、狂牛病として知られる牛海綿状脳症の特徴と臨床的に類似している。これらの症状には、震え、筋肉運動の協調欠如、不安、および体重減少が含まれていた。細胞レベルでは、IBNCは脳幹および脳神経内の神経細胞と軸索の変性によって特徴づけられる。また、この疾患は脳内のプリオンタンパク質（PrP）の異常な標識と有意な相関がある。IBNCは、非支持性の炎症と様々な灰白質領域の海綿状変化を伴う、重度の神経細胞、軸索、および脱髄によって特徴づけられてきた。海馬の変性による神経細胞の著しい消失も観察されている。変性した色質融解ニューロンがPrPの細胞質内標識を示すことはまれであった。
アルコール性脳症 アルコール性脳症の患者において色質融解が報告されている。中心性色質融解は主に脳幹の神経細胞、特に橋核と小脳歯状核で観察された。脳神経核、弓状核、および後角細胞も影響を受けていた。アルコール性脳症患者を調査した研究は、中心性色質融解の証拠を与えている。アルコールに関連した脳症の形態であるマルキアファーヴァ・ビニャミ病やウェルニッケ・コルサコフ症候群の患者において、脊髄路の軽度から重度の変性が観察されている。
今後の研究 色質融解のメカニズムとシグナルについては、1960年代に初めて深く研究されたが、依然としてさらなる調査に値する。軸索断裂が色質融解の最も直接的な誘因の一つであることは明らかであり、軸索損傷と色質融解を関連付ける特定の経路を解明するためのさらなる研究が行われれば、神経細胞の色質融解反応を停止させ、アルツハイマー病やALSなどの変性疾患の有害な影響を改善するための潜在的な治療法が開発される可能性がある。
参考文献