原発性線毛運動不全症

原発性線毛運動不全症／線毛機能不全症候群（ primary ciliary dyskinesia; PCD ）は、運動性繊毛の機能が障害される稀な遺伝性疾患である。繊毛運動が障害されると病原体の排除に有効な粘液の排出能力、すなわち粘液繊毛クリアランスが低下して上・下気道の感染症が生じやすくなるBhatt R, Hogg C. Primary ciliary dyskinesia: a major player in a bigger game. Breathe (Sheff). 2020 Jun;16(2):200047. . ; .Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021 Mar;230:15-22.e1. ..Wallmeier J, Nielsen KG, Kuehni CE, Lucas JS, Leigh MW, Zariwala MA, Omran H. Motile ciliopathies. Nat Rev Dis Primers. 2020 Sep 17;6(1):77. . 。多くは常染色体潜性の遺伝形式を示す。原発性線毛機能不全症の訳語も用いられている森本耕三ほか：原発性線毛機能不全症候群. 呼吸臨床 4: e00103, 2020.。

運動性繊毛は気管・気管支、鼻副鼻腔、耳管、中耳、卵管などの粘膜を覆い、有効打と回復打の反復によって粘液を外へ向かって移動させる複雑な構造を持つ細胞小器官である。有効な協調運動の繰り返しがなければ繊毛は動いていても動かない場合と同様な病態を呈することから、線毛不動症候群（immotile cilia syndrome）という旧来の用語は使われなくなっているKnowles MR, Daniels LA, Davis SD, Zariwala MA, Leigh MW. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Oct 15;188(8):913-22. . ; .。cilium（複数形cilia）は、「繊毛」と表記されるが、医学用語としては「線毛」が用いられている呼吸器学用語集。

疫学 一般に本疾患の有病率は1万人から2万人の出生に1人と推定されてきたが、国や地域により原因となる遺伝子頻度が著しく異なりHannah WB, Seifert BA, Truty R, Zariwala MA, Ameel K, Zhao Y, Nykamp K, Gaston B. The global prevalence and ethnic heterogeneity of primary ciliary dyskinesia gene variants: a genetic database analysis. Lancet Respir Med. 2022 May;10(5):459-468. .; . 、特にアジア・アフリカ諸国ではいまだ確定診断に至る例が限られているため、過小評価されているものと考えられるShoemark A, Griffin H, Wheway G, Hogg C, Lucas JS; Genomics England Research Consortium; Camps C, Taylor J, Carroll M, Loebinger MR, Chalmers JD, Morris-Rosendahl D, Mitchison HM, De Soyza A; Genomics England Research Consortium:; Brown D, Ambrose JC, Arumugam P, Bevers R, Bleda M, Boardman-Pretty F, Boustred CR, Brittain H, Caulfield MJ, Chan GC, Fowler T, Giess A, Hamblin A, Henderson S, Hubbard TJP, Jackson R, Jones LJ, Kasperaviciute D, Kayikci M, Kousathanas A, Lahnstein L, Leigh SEA, Leong IUS, Lopez FJ, Maleady-Crowe F, McEntagart M, Minneci F, Moutsianas L, Mueller M, Murugaesu N, Need AC, O'Donovan P, Odhams CA, Patch C, Perez-Gil D, Pereira MB, Pullinger J, Rahim T, Rendon A, Rogers T, Savage K, Sawant K, Scott RH, Siddiq A, Sieghart A, Smith SC, Sosinsky A, Stuckey A, Tanguy M, Taylor Tavares AL, Thomas ERA, Thompson SR, Tucci A, Welland MJ, Williams E, Witkowska K, Wood SM. Genome sequencing reveals underdiagnosis of primary ciliary dyskinesia in bronchiectasis. Eur Respir J. 2022 Nov 17;60(5):2200176. . .。

日本の診療報酬請求（レセプト）情報を網羅している医療保険等関連情報データベース（NDB）に含まれる2015〜2023年のデータから、線毛機能不全症候群およびカルタゲナー症候群を抜き出して解析した疫学研究によると、2023年の有病率は人口10万人あたり1.02であったMiyashita K, Hozumi H, Fujisawa T, Morimoto K, Keicho N, Suda T. Epidemiology and clinical characteristics of primary ciliary dyskinesia in Japan: A nationwide database analysis. Respir Investig. 2026 Jul;64(4):101457. . .。医療関係者の認識不足や検査体制や専門施設の偏在により未診断例が極めて多かったものと推定されている。遺伝学的検査が可能になった2024年以降、正確な有病率の推定のために前向きの検討が必要である。

臨床像 サムネイル|PCDに関して、細気管支の粘液栓など"tree in bud" appearanceを示すCT矢状断画像。 サムネイル|内臓逆位を伴うPCD患者の拡張、肥厚した気管支を示すCT画像。 サムネイル|同じ患者の下葉の円柱状気管支拡張を示す斜め矢状断CT画像。 PCDの臨床像は、日本で用いられている副鼻腔気管支症候群（sinobronchial syndrome; SBS）の概念に合致しており、上・下気道症状から本症以外の原因による気管支拡張症と鑑別することは困難である。特にびまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis; DPB）のCT画像上の特徴とされる小葉中心性のびまん性粒状陰影が認められる場合は鑑別に苦慮する。PCDでは気道系からの粘液排出が障害されることで、副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、中耳炎などが慢性化、再発しやすい。感染症の予防と制御を早期に開始することが重要と考えられる。

原因不明の新生児呼吸困難、生後早期に発症する鼻炎、幼少期に始まる進行性の気管支拡張症に伴う咳、痰などは先天性疾患とは気づかれず、診断が遅れがちであり、進行すると重症例では肺移植が必要となる場合があるInaba A, Furuhata M, Morimoto K, Rahman M, Takahashi O, Hijikata M, Knowles MR, Keicho N. Primary ciliary dyskinesia in Japan: systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med. 2019 Jul 25;19(1):135. . ; .。小児期に難聴など滲出性中耳炎の遷延に伴う症状が見られることも多い。副鼻腔内の粘液貯留のため嗅覚異常も認められる。男性の場合、精子の運動機能障害あるいは精巣輸出管を覆う繊毛運動の障害Aprea I, Nöthe-Menchen T, Dougherty GW, Raidt J, Loges NT, Kaiser T, Wallmeier J, Olbrich H, Strünker T, Kliesch S, Pennekamp P, Omran H. Motility of efferent duct cilia aids passage of sperm cells through the male reproductive system. Mol Hum Reprod. 2021 Feb 27;27(3):gaab009. . ; .によってしばしば不妊症が見られるが、顕微受精などにより妊娠率は向上している。 また卵管繊毛の運動障害による不妊も報告されている。また原因遺伝子によっては、後述のように内臓逆位が約半数に認められBarber AT, Shapiro AJ, Davis SD, Ferkol TW, Atkinson JJ, Sagel SD, Dell SD, Olivier KN, Milla CE, Rosenfeld M, Li L, Lin FC, Sullivan KM, Capps NA, Zariwala MA, Knowles MR, Leigh MW. Laterality Defects in Primary Ciliary Dyskinesia: Relationship to Ultrastructural Defect or Genotype. Ann Am Thorac Soc. 2023 Mar;20(3):397-405. . ; .、稀に先天性の水頭症も報告されている。

遺伝子異常 PCDは多数のタンパク質から構成される運動性繊毛の形態的、機能的異常に起因する遺伝的に不均一な疾患であるO'Connor MG, Horani A, Shapiro AJ. Progress in Diagnosing Primary Ciliary Dyskinesia: The North American Perspective. Diagnostics (Basel). 2021 Jul 16;11(7):1278. . ; .Despotes KA, Zariwala MA, Davis SD, Ferkol TW. Primary Ciliary Dyskinesia: A Clinical Review. Cells. 2024 Jun 4;13(11):974.. ; . 。繊毛を正しく動かすのに必要な構造として、ダイニン外腕、ダイニン内腕、ネキシン−ダイニン調節複合体、放射状スポーク、中心微小管構造が知られており、いずれの障害によっても上・下気道症状が認められるHorani A, Ferkol TW. Advances in the Genetics of Primary Ciliary Dyskinesia: Clinical Implications. Chest. 2018 Sep;154(3):645-652. . ; .。繊毛の発生、組み立て、制御に関与する遺伝子も含めて、2026年現在までに50以上の原因遺伝子が特定されているRaidt J, Loges NT, Olbrich H, Wallmeier J, Pennekamp P, Omran H. Primary ciliary dyskinesia. Presse Med. 2023 Jul 27;52(3):104171. . .。主に常染色体潜性の遺伝形式を示すため、ほとんどの原因遺伝子では両アレルに病的異常があって初めてPCDの症状、所見を呈する。例えば、DNAH5遺伝子の両アレルの異常は欧米で最も高頻度に認められRaidt J, Riepenhausen S, Pennekamp P, Olbrich H, Amirav I, Athanazio RA, Aviram M, Balinotti JE, Bar-On O, Bode SFN, Boon M, Borrelli M, Carr SB, Crowley S, Dehlink E, Diepenhorst S, Durdik P, Dworniczak B, Emiralioğlu N, Erdem E, Fonnesu R, Gracci S, Große-Onnebrink J, Gwozdziewicz K, Haarman EG, Hansen CR, Hogg C, Holgersen MG, Kerem E, Körner RW, Kötz K, Kouis P, Loebinger MR, Lorent N, Lucas JS, Maj D, Mall MA, Marthin JK, Martinu V, Mazurek H, Mitchison HM, Nöthe-Menchen T, Özçelik U, Pifferi M, Pogorzelski A, Ringshausen FC, Roehmel JF, Rovira-Amigo S, Rumman N, Schlegtendal A, Shoemark A, Sperstad Kennelly S, Staar BO, Sutharsan S, Thomas S, Ullmann N, Varghese J, von Hardenberg S, Walker WT, Wetzke M, Witt M, Yiallouros P, Zschocke A, Ziętkiewicz E, Nielsen KG, Omran H. Analyses of 1236 genotyped primary ciliary dyskinesia individuals identify regional clusters of distinct DNA variants and significant genotype-phenotype correlations. Eur Respir J. 2024 Aug 8;64(2):2301769. . ; .、超微細構造上、ダイニン外腕欠損を生じ、約半数の症例に内臓逆位が見られる Hornef N, Olbrich H, Horvath J, Zariwala MA, Fliegauf M, Loges NT, Wildhaber J, Noone PG, Kennedy M, Antonarakis SE, Blouin JL, Bartoloni L, Nüsslein T, Ahrens P, Griese M, Kuhl H, Sudbrak R, Knowles MR, Reinhardt R, Omran H. DNAH5 mutations are a common cause of primary ciliary dyskinesia with outer dynein arm defects. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):120-6. . ; .。

日本では欧米と大きく異なり、ネキシン−ダイニン調節複合体を構成するDRC1（CCDC164）遺伝子のエクソン1−4を包含する27,748 bpに及ぶ大規模欠失アレルClinVar Variation ID: 1172761|NC_000002.12:g.26398040_26425787delが、一般集団の0.34%（0.25-0.44％）に見出されMorimoto K, Hijikata M, Zariwala MA, Nykamp K, Inaba A, Guo TC, Yamada H, Truty R, Sasaki Y, Ohta K, Kudoh S, Leigh MW, Knowles MR, Keicho N. Recurring large deletion in DRC1 (CCDC164) identified as causing primary ciliary dyskinesia in two Asian patients. Mol Genet Genomic Med. 2019 Aug;7(8):e838. . ; .Hijikata M, Morimoto K, Ito M, Wakabayashi K, Miyabayashi A, Yamada H, Keicho N. Genetic Variants Supporting the Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia in Japan. Clin Genet. 2025 Feb;107(2):219-223. ..、そのホモ接合体がPCDの原因として最も大きな割合を占めるものと推定されているKeicho N, Hijikata M, Morimoto K, Homma S, Taguchi Y, Azuma A, Kudoh S. Primary ciliary dyskinesia caused by a large homozygous deletion including exons 1-4 of DRC1 in Japanese patients with recurrent sinopulmonary infection. Mol Genet Genomic Med. 2020 Jan;8(1):e1033. . ; .Takeuchi K, Xu Y, Kitano M, Chiyonobu K, Abo M, Ikegami K, Ogawa S, Ikejiri M, Kondo M, Gotoh S, Nagao M, Fujisawa T, Nakatani K. Copy number variation in DRC1 is the major cause of primary ciliary dyskinesia in the Japanese population. Mol Genet Genomic Med. 2020 Mar;8(3):e1137. .; .Xu Y, Feng G, Yano T, Masuda S, Nagao M, Gotoh S, Ikejiri M, Tanabe M, Takeuchi K. Characteristic genetic spectrum of primary ciliary dyskinesia in Japanese patients and global ethnic heterogeneity: population-based genomic variation database analysis. J Hum Genet. 2023 Jul;68(7):455-461. ..。この遺伝子異常では鼻腔内一酸化窒素（nitric oxide; NO）が低値であるが、臓器の左右配置異常は見られず、電子顕微鏡像に目立った異常が見られないことが知られている。マルチプレックスPCR法などによって欠失アレルの有無を検出することが可能である。

病態生理 左|サムネイル|150x150ピクセル|内臓逆位を示すCT画像。肝臓は通常、体の右側にあり、脾臓は左側にある。この患者では、内臓逆位のため、それらが逆転している。 遺伝子の先天的な異常により、繊毛を構成する細長い構造体である軸糸の運動が胎児期より障害され、生後、上・下気道の感染症が生じやすくなる。繊毛数の著しい減少により、同様な症状が見られる一群も報告されている。これまでこの病態は、繊毛運動の障害のみによって引き起こされると考えられてきた。しかし、これだけでは後述する原因遺伝子による重症度の違いをうまく説明できないため、遺伝子ごとに異なる分子病態について、現在、研究が進められている。

発生初期に中心対微小管を持たないノード繊毛と呼ばれる特殊な繊毛が原始結節に出現し、自律的に回転運動を行うことで左向きの流れが生じ、臓器の左右非対称性が生み出される、軸糸異常の中でも特にダイニン腕の欠損を生じると、このノード繊毛の運動も障害を受けて左右の決定ができなくなり、約50％の確率で内臓逆位が生じることになる。また一部の症例では、臓器の左右配置異常に起因する多脾症、無脾症、複雑な心奇形などを伴う内臓錯位が見られる。内臓逆位、慢性副鼻腔炎、気管支拡張症の３徴候が見られる時、歴史的に本症はカルタゲナー症候群と呼ばれてきた。

またPCD に代表される運動性繊毛の異常と、非運動性の一次繊毛の異常に起因する遺伝性疾患（多発性嚢胞腎、 Bardet-Biedl 症候群、Meckel-Gruber 症候群など）を繊毛病 ciliopathy と総称することがあり、両方の特徴を示す症例も報告されている。 サムネイル|左側に下大静脈と形態学的右心室、右側に左心室の見られる、右胸心を示す体軸断面CT画像。

診断 欧州では臨床像からPCDの可能性を予測する、PICADARスコアが広く利用されているBehan L, Dimitrov BD, Kuehni CE, Hogg C, Carroll M, Evans HJ, Goutaki M, Harris A, Packham S, Walker WT, Lucas JS. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016 Apr;47(4):1103-12. . ; .。 米国ではLeighらによる4項目の臨床基準、すなわち原因不明の新生児呼吸窮迫、早期発症の通年性咳嗽、早期発症の通年性鼻閉、および左右軸形成異常（主に内臓逆位）が考慮されているLeigh MW, Ferkol TW, Davis SD, Lee HS, Rosenfeld M, Dell SD, Sagel SD, Milla C, Olivier KN, Sullivan KM, Zariwala MA, Pittman JE, Shapiro AJ, Carson JL, Krischer J, Hazucha MJ, Knowles MR. Clinical Features and Associated Likelihood of Primary Ciliary Dyskinesia in Children and Adolescents. Ann Am Thorac Soc. 2016 Aug;13(8):1305-13. doi: 10.1513/AnnalsATS.201511-748OC. . ; .。 しかしながら日本では内臓逆位を呈する症例が少ないため、提唱された臨床スコアの有用性には限界がある。

本症の診断にはいくつかの検査法が開発されている。疑い例のスクリーニング検査として鼻腔内NO産生量測定Leigh MW, Hazucha MJ, Chawla KK, Baker BR, Shapiro AJ, Brown DE, Lavange LM, Horton BJ, Qaqish B, Carson JL, Davis SD, Dell SD, Ferkol TW, Atkinson JJ, Olivier KN, Sagel SD, Rosenfeld M, Milla C, Lee HS, Krischer J, Zariwala MA, Knowles MR. Standardizing nasal nitric oxide measurement as a test for primary ciliary dyskinesia. Ann Am Thorac Soc. 2013 Dec;10(6):574-81. . ; .、繊毛の打数と打ち方を調べる高速ビデオ顕微鏡検査があるBricmont N, Alexandru M, Louis B, Papon JF, Kempeneers C. Ciliary Videomicroscopy: A Long Beat from the European Respiratory Society Guidelines to the Recognition as a Confirmatory Test for Primary Ciliary Dyskinesia. Diagnostics (Basel). 2021 Sep 17;11(9):1700. . ; . 。繊毛運動に関わる主要タンパク質の免疫染色も行われているShoemark A, Frost E, Dixon M, Ollosson S, Kilpin K, Patel M, Scully J, Rogers AV, Mitchison HM, Bush A, Hogg C. Accuracy of Immunofluorescence in the Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 1;196(1):94-101. . ; .。従来、電子顕微鏡検査による繊毛横断面の微細形態の観察が行われてきたShoemark A, Boon M, Brochhausen C, Bukowy-Bieryllo Z, De Santi MM, Goggin P, Griffin P, Hegele RG, Hirst RA, Leigh MW, Lupton A, MacKenney K, Omran H, Pache JC, Pinto A, Reinholt FP, Schroeder J, Yiallouros P, Escudier E; representing the BEAT-PCD Network Guideline Development Group. International consensus guideline for reporting transmission electron microscopy results in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia (BEAT PCD TEM Criteria). Eur Respir J. 2020 Apr 16;55(4):1900725. . .。近年、前述のDRC1遺伝子のように、繊毛の微細形態には顕著な異常を認めず、内臓逆位も生じないが、PCDの原因となりうる遺伝子異常が次々と見出されている。昨今の遺伝子配列決定技術の著しい進歩に伴い、原因遺伝子の病的バリアント同定にはターゲット・リシークエンシングやエクソーム・シークエンシングが積極的に活用されているが、遺伝学的検査によって確定診断に至る割合は70−75％にとどまっているLegendre M, Zaragosi LE, Mitchison HM. Motile cilia and airway disease. Semin Cell Dev Biol. 2021 Feb;110:19-33. . .。