ビニメチニブ（Binimetinib、商品名：メクトビ、治験コード：MEK162）は、Array Biopharmaが開発した抗癌性小分子化合物である。 ビニメチニブは、腫瘍の成長を促進するの中心的なキナーゼであるMEKの選択的阻害剤である。多くの癌でMAPK/MEK経路が異常に活性化されている。2018年6月、米国FDAは、切除不能または転移性のBRAF V600EまたはV600K変異陽性悪性黒色腫の患者の治療のためにエンコラフェニブとの併用療法を承認した 。また、2023年10月には、ビニメチニブとの併用にてBRAF V600E 変異の転移を有する非小細胞肺癌（NSCLC）に対して承認した。
日本では小野薬品工業が開発し、2019年1月にエンコラフェニブとの併用療法にて『BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫』として承認された。2020年11月には、セツキシマブ及びエンコラフェニブとの3剤併用療法にて『化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌』として承認され、さらに、2024年5月には、エンコラフェニブとの併用療法にて『がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺』及び『BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺未分化癌』として承認された。
副作用
悪性黒色腫
エンコラフェニブとの併用療法を受けた患者で最も一般的な（≧25%）副作用は、疲労、悪心、下痢、嘔吐、腹痛、関節痛であった。
非小細胞肺癌
エンコラフェニブとの併用療法を受けた患者で最も一般的な（≧25%）副作用は、疲労、悪心、下痢、骨格筋痛、嘔吐、腹痛、視力障害、下痢、呼吸困難、発疹及び咳であった。
作用機序 ビニメチニブは、経口投与が可能な分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MEK）阻害剤（より詳細にはMAP2K阻害剤）である。MEKは、細胞の増殖と生存に関与するRas/Raf/MEK/ERK経路MAPK/ERKシグナル伝達経路の一つの一部である。 MEKは多種の癌組織でアップレギュレート（活性亢進）されている。ビニメチニブは、ATPと競合せずMEK1/2キナーゼに結合してその活性を阻害する。MEK1/2キナーゼは、増殖、生存、血管新生などの主要な細胞活動を調節することが知られている。MEK1/2は、Ras/Raf/MEK/ERK経路の活性化に重要な役割を果たす二重特異性のスレオニン/チロシンキナーゼであり、多くの腫瘍細胞でしばしばアップレギュレートされている。MEK1/2の阻害により、MEK1/2依存性エフェクタータンパク質および転写因子の活性化が妨げられ、成長因子を介した細胞シグナル伝達が阻害される。前臨床研究で実証されている通り、これは最終的に腫瘍細胞増殖の阻害と、インターロイキン-1、-6、および腫瘍壊死因子などのさまざまな炎症性サイトカインの産生の阻害に繋がる。
臨床試験 2015年には、卵巣癌、BRAF変異型悪性黒色腫、NRAS Q61変異型悪性黒色腫の第III相臨床試験が行われていた。
2015年12月、Array社はNRAS変異型黒色腫の試験が成功したと発表した。この試験では、ビニメチニブを投与された患者の無増悪生存期間の中央値は2.8ヵ月であったが、標準的なダカルバジン治療を受けた患者では1.5ヵ月であった。
2016年4月に、低悪性度卵巣癌の第III相試験が有効性の欠如により中止されたことが報告された。
ビニメチニブは関節リウマチの治療への使用も検討されたが、第II相試験では効果は示されなかった。
NRAS変異型黒色腫での新薬承認申請資料は2016年6月に提出されたArray Bio submits marketing application in U.S. for lead product candidate in certain type of melanoma. June 2016が、米国食品医薬品局 （FDA）は2017年、第III相試験のデータが不十分であり、申請を不受理とした旨をArray社に通知した。
2018年6月、FDAはビニメチニブとエンコラフェニブの組み合わせによるBRAF変異型悪性黒色腫の治療を承認した 。FDAの承認は、BRAF V600変異陽性の黒色腫患者383人を対象とした1つの臨床試験（NCT01909453）に基づいて、局所進行または手術不能黒色腫への使用を認可するものであった 。
日本での承認は、主に国際共同第III相試験（CMEK162B2301試験）の結果に基づいている。
主な臨床試験概要
悪性黒色腫
国際共同第Ⅲ相試験（CMEK162B2301試験／COLUMBUS：NCT01909453）
BRAF V600E/K 変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者577例（エンコラフェニブとビニメチニブの併用投与群192例、ベムラフェニブ群191例、エンコラフェニブ単独投与群194例）を対象に、ベムラフェニブを対照としてエンコラフェニブ（450mgを1日1回）とビニメチニブ（1回45mgを1日2回）を併用投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間（中央値［95% 信頼区間］）は、エンコラフェニブとビニメチニブ併用投与群で14.9［11.0～18.5］ヵ月、ベムラフェニブ群で7.3［5.6～8.2］ヵ月であった。ハザード比［95% 信頼区間］は0.54［0.41～0.71］、p<0.0001［層別log-rank 検定］であった（2016年5月19日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった192例中169例（88.0%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心59例（30.7%）、下痢52例（27.1%）、疲労48例（25.0%）、血中CK増加41例（21.4%）であった。
非小細胞肺癌
海外第Ⅱ相試験（海外Ⅱ相試験(ARRAY-818-202/PHAROS; NCT03915951）
BRAFV600Eの変異を有する転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者98例（未治療59例、既治療39例）を対象に、エンコラフェニブ（450mgを1日1回）とビニメチニブ（1回45mgを1日2回）を併用投与したときの有効性および安全性を検討した。主要評価項目である独立中央判定による奏効率（RECIST ガイドライン1.1版に基づく独立中央判定によるCR 又はPR）は、未治療患者で75％（95％信頼区間［CI］62～85）及び既治療患者で46％（95％CI 30～63）、副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、未治療患者では未到達（95％CI 15.7か月～NE）及び既治療患者では9.3ヵ月（95％CI 6.2か月～NE）であった（2022年9月22日データカットオフ）。頻度の高い治療関連有害事象（TRAEs）は、悪心は98例中49例（50％）、下痢は98例中42例（43％）、疲労は98例中31例（32％）及び嘔吐は98例中28例（29%） であった。なお、グレード5（死亡に至る重篤な有害事象）の治療関連有害事象は頭蓋内出血が1例であった。
甲状腺癌
国内第Ⅱ相試験（ONO-7702/7703-03試験：jRCT2011200018）
VEGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に不応、不耐又は不適応のBRAF V600遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺癌患者22例（分化型甲状腺癌（いずれも乳頭癌）患者17例［VEGFR-TKIに対する不適応例1例含む］、甲状腺未分化癌患者5例［VEGFR-TKIに対する不適応例1例含む］）を対象に、エンコラフェニブ（450mgを1日1回）とビニメチニブ（1回45mgを1日2回）を併用投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全体集団における奏効率は54.5%（95% 信頼区間：32.2～75.6%）であった（2022年10月26日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった22例中20例（90.9%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心10例（45.5%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群6例（27.3%）、食欲減退6例（27.3%）、漿液性網膜剥離5例（22.7%）、疲労5例（22.7%）であった。
参考文献