Il di-2-etilesilftalato (DEHP, DOP), o diottilftalato, o diisoottilftalato, è un composto chimico di formula C24H38O4 che in condizioni standard si presenta come un liquido incolore, inodore, viscoso e poco volatile.
Storia Venne prodotto per la prima volta in quantità commerciali in Giappone intorno al 1933 e negli Stati Uniti nel 1939. Nel 1994 la produzione del composto negli Stati Uniti si attestava intorno alle 117 500 tonnellate e nel 1995 in Giappone la quantità prodotta era di 298 000 tonnellate.
Nel 1999 il composto veniva prodotto in:
Cina (30 aziende) India (15 aziende) Giappone (12 aziende) Messico (8 aziende) Taiwan (7 aziende) Germania e Russia (5 aziende) Argentina, Brasile, Filippine e Stati Uniti (4 aziende) Canada, Cile, Spagna, Thailandia, Turchia e Venezuela (3 aziende) Belgio, Colombia, Ecuador, Francia, Indonesia, Iran, Italia, Repubblica di Corea, Malaysia e Polonia (2 aziende) Albania, Repubblica Ceca, Finlandia, Kazakistan, Pakistan, Perù, Romania, Sudafrica, Svezia, Ucraina, Regno Unito e Vietnam (1 azienda) Nel 2004 l'uso del DEHP in Unione europea è diminuito (221,000 tonnellate), mentre è aumentato l'uso di DINP e DIDP. Circa 800 impianti in Europa utilizzavano il DEHP o sue preparazioni. Nel 2015 il volume di produzione, secondo l'EPA, si attestava tra le 45.000 e le 113.400 tonnellate circa.
Nel 2005 la Commissione europea ne ha bandito l'uso nei giocattoli e nei prodotti destinati all'uso in ambienti chiusi realizzati in PVC, ne è inoltre vietato l'uso nei prodotti cosmetici.
Nel 2007 venne incluso nella lista dei prodotti chimici ad alto volume di produzione dell'OECD.
La Food and Drug Administration (FDA) ne autorizza l'uso in contenitori destinati agli alimenti solo quando sono a base principalmente acquosa e non grassa.
In Cina il composto è vietato in concentrazioni superiori allo 0,1% nei giocattoli e del tutto nei prodotti cosmetici. Nel 2002, in Giappone ne venne proibito l'utilizzo in dispositivi, contenitori a contatto con gli alimenti contenenti grassi e oli o alimenti grassi, ovvero nei giocattoli per bambini al di sotto dei 6 anni di età. Nel 2022 la Food Safety and Standards Authority of India (FSSA) stabilì nuovi limiti di migrazione del DEHP per gli imballaggi a contatto con gli alimenti.
Il 25 settembre 2024 il governatore della California firmò una legge che proibisce l'utilizzo del DEHP in sacchetti per soluzione endovenosa e agocanule, rendendo la California il primo Stato americano a proibire l'utilizzo di orto-ftalati in dispositivi medici.
Struttura e caratteristiche fisiche Rientra nella famiglia degli esteri e la sua struttura consiste in due catene esteriche di otto atomi di carbonio collegati a un anello di acido benzendicarbossilico. È classificato come un composto organico semivolatile e rientra nella classe degli ftalati.
Il composto presenta:
4 accettori di legami a idrogeno 28 atomi pesanti 16 legami ruotabili 2 elementi stereogenici localizzati negli atomi di carbonio che presentano il gruppo etilico massa monoisotopica = 390,27700969 Da superficie polare = 52.6 Ų viscosità cinematica = 386 (0 °C), 5 (100 °C) calore di combustione = -352 × 10+5 J/kg tensione superficiale stimata = 15 dynes/cm pressione di vapore = 8,6 × 10−4 Pa a 25°C e 160 Pa a 200°C densità di vapore relativa = 13,4 costante dielettrica relativa = 4.3 (60 Hz, 100 °C)
La sezione d'urto è pari a:
215.9 Ų [M+Na]+ 203 Ų [M+H2O-H]- 212.2 Ų [M+H]+ Quando viene riscaldato si decompone emettendo un fumo acre. In base all'allegato VII del Regolamento REACH (EC) No 1907/2006 il composto è classificato come non ossidante. La concentrazione satura di vapore a 25 °C è pari a 7 µg/m3.
Sintesi Il di-2-etilesilftalato viene prodotto dalla reazione chimica di esterificazione tra 2-etilesanolo e anidride ftalica in ambiente acido, generalmente viene utilizzato l'acido solforico o l'acido p-toluensolfonico. Poiché il 2-etilesanolo è chirale, il DOP ottenuto come prodotto è una miscela racema di isomeri (R,R)-, (S,S)-, e (R,S)- (quest'ultimo è un composto meso). Klaus Weissermel, Hans-Jürgen Arpe, Charlet R. Lindley, "Industrial organic chemistry", ed.4, Wiley-VCH, 2003, pp.140-141. ISBN 3527305785Vittorio Villavecchia, Gino Eigenmann, I. Ubaldini, "Nuovo dizionario di merceologia e chimica applicata", Hoepli editore, 1973, p.1303. ISBN 8820305305
Reattività e caratteristiche chimiche Il DEHP è lievemente solubile in acqua (0.003 a 20 °C e 0.34 a 25 °C) e nel tetracloruro di carbonio. Il composto, altamente lipofilico, risulta solubile nel sangue e nei fluidi contenenti lipoproteine. Il composto è inoltre miscibile con l'olio minerale e l'esano.
In acqua forma facilmente dispersioni colloidali anche se composti naturalmente presenti nell'acqua possono influenzarne la solubilità. Uno studio sulla reazione di ossidoriduzione del DEHP in acetonitrile, mediante l'utilizzo della ciclovoltammetria e dell'elettrolisi a potenziale controllato, ha messo in evidenza come il composto vada incontro a due trasferimenti consecutivi di un singolo elettrone con conseguente formazione dell'anione e del dianione a potenziali largamente negativi.
La costante di Henry del DEHP è pari a 4.43 Pa m3/mol.
Per il composto sono disponibili i seguenti indici di Kovats:
standard apolare: 2499.4, 2499, 2499, 2505, 2492.6, 2507, 2509, 2488, 2498, 2516.7, 2504, 2505, 2506, 2480, 2505, 2506, 2509, 2506, 2507, 418.6, 418.7, 406.14, 406.15 semi-standard apolare: 2546, 2539, 2544, 2551, 2509, 2550, 2519, 2527.7, 2483.8, 2488.7, 2485.8, 2530.6, 2552, 2525.3, 402.2 standard polare: 3106, 3106, 3106, 3106
Del composto esistono i seguenti spettri analitici:
spettro 1D NMR spettro 1H NMR spettro 13C NMR spettro GC-MS spettro MS-MS spettro LC-MS spettro IR spettro FTIR spettro nel vicino IR spettro IR in fase di vapore spettro Raman La determinazione e la quantificazione del composto erano seriamente limitate dalla sua presenza come contaminante in quasi tutta la strumentazione di laboratorio e nei reagenti.
Farmacologia e Tossicologia Metabolismo DEHP è velocemente assorbito e distribuito, ma non vi sono riscontri scientifici che si accumuli all'interno del corpo. Il DEHP viene metabolizzato attraverso diverse vie metaboliche che producono diversi metaboliti, tra cui:
monoesteri primari: di-n-octil ftalato (DnOP), di-n-butil ftalato (DnBP), benzil butil ftalato (BBzP) e dietilftalato (DEP) metaboliti da ossidazione secondaria: mono-(2-etil-5-idrossiesill) ftalato (5OH-MEHP), mono-(2-etil-5-ossiesil) ftalato (5-oxo-MEHP), mono-(2-etil-5-carbossipentil) ftalato (5cx-MEPP) e mono-[2-(carbossimetil) esil] ftalato (2cx-MMHP)
Il CYP2C9(∗)1 e il CYP2C19 sono i principali attori nella formazione del 5OH-MEHP e del 5-oxo-MEHP, mentre solo il CYP2C9(∗)1 e il CYP2C9(∗)2 producono 5cx-MEPP. I livelli con cui viene prodotto ciascun metabolita sono molto variabili in relazione a specie, età, sesso, alimentazione, esposizione al composto, quantità assorbita e via di somministrazione.
Eliminazione A seguito di somministrazione orale o intravenosa viene velocemente metabolizzato ed eliminato nelle urine e nella bile. In pazienti sottoposti a dialisi il composto non risulta più presente nel sangue a 5 - 7 ore dal trattamento. Esistono dati che dimostrano come, sia negli animali sia nell'uomo, il composto sia presente nel latte materno.
Tossicologia Le prime preoccupazioni per l'esposizione al composto vennero poste in evidenza da uno studio di Jaeger e Rubin del 1970 che ne evidenziava la presenza nel sangue presente nelle sacche ematiche usate per le trasfusioni. In un secondo studio degli stessi autori, pubblicato nel 1972, se ne riporta la presenza in diversi tessuti (polmone, fegato e milza) in pazienti sottoposti a trasfusione prima della morte.
Secondo due studi pubblicati tra il 1996 e il 1997, mentre l'esposizione sul posto di lavoro risultava significativa, procedure mediche come l'emodialisi, l'ossigenazione extracorporea a membrana, la trasfusione, la cauterizzazione ombelicale e il bypass cardiopolmonare a breve termine potevano portare anch'essi a un'elevata esposizione al composto.
Esposizione Come additivo non covalentemente legato al materiale, il DEHP è facilmente volatilazzato nell'atmosfera e nei cibi corporei durante il processo di produzione, immagazzinamento, uso e smaltimento. L'uomo è generalmente esposto al composto tramite inalazione, ingestione e contatto con la pelle.
Classificazione e limiti Ad oggi il composto è classificato come potenziale interferente endocrino e contaminante alimentare associato a numerosi effetti sulla salute come lo stress ossidativo, l'infiammazione e i disturbi metabolici. Il composto è inoltre incluso nell'elenco delle sostanze estremamente preoccupanti candidate all’autorizzazione pubblicato in conformità all'articolo 59, paragrafo 10, del regolamento REACH.
L'urina è considerata il substrato più affidabile per la determinazione dell'esposizione al DEHP. Si presume che il MEHP sia il responsabile della bioattività del DEHP ed è ampiamente utilizzato, insieme a MEOHP e al MEHHP, per la valutazione della correlazione tra esposizione al composto ed effetti sulla salute.
La tossicità acuta (LD50) per via orale del DEHP è g/kg nel ratto e g/kg nei conigli (cutanea).
Effetti sul fegato Nei roditori dosi elevate di DEHP risultano in cambiamenti degenerativi e necrotici, mentre dosi ridotte portano all'ingrossamento del fegato (aumento di peso dell'organo e ipertrofia epatocellulare) associato alla proliferazione perossisomale, tuttavia tali cambiamenti sono considerati adattativi e la loro rilevanza per l'uomo non è chiara data l'associazione con i recettori nucleari, in particolare PPARα.
Effetti sul sistema immunitario Alcuni studi evidenziano come il DEHP sia un adiuvante in animali sensibilizzati a bassi livelli di esposizione, ma è incerta la loro rilevanza per l'uomo data la mancanza di chiare evidenze che il sistema immunitario sia il target della tossicità del composto.
Effetti sulla riproduzione I danni all'apparato riproduttore umano sono stati ampiamente verificati. I dati raccolti evidenziano come il composto interrompa la sintesi, il metabolismo e il trasporto degli ormoni endogeni e dei loro recettori.
Complessivamente, nell'uomo il DEHP è stato positivamente correlato a SHBG e negativamente correlato al testosterone, all'indice degli androgeni liberi e all'FSH. Nelle donne in menopausa il composto è positivamente correlato ad una riduzione del testosterone e dell'estradiolo (E2). Non esistono associazioni significative tra i livelli dei metaboliti del DEHP prima della nascita e i livelli degli ormoni sessuali nei bambini.
Uno studio ha dimostrato una correlazione tra i metaboliti del DEHP e il menarca precoce, nonché con il telarca.
Studi sui roditori dimostrano che, sia il DEHP che il suo metabolita mono-2-etilesilftalato (MEHP), sono tossici per le gonadi maschili, attraverso un meccanismo che sarebbe in parte riconducibile ad una deplezione di zinco a livello dei testicoli che andrebbero quindi incontro ad atrofia, insieme al pene. Gli effetti sui roditori sono stati tuttavia reversibili al cessare dell'esposizione o attraverso l'utilizzo di antiossidanti. Il DEHP, infatti, inibisce la crescita di follicoli antrali di topo attraverso meccanismi che coinvolgono lo stress ossidativo, ma ciò sembra poter essere contrastato con precursori del GSH.
L'esposizione al MEHP può portare anche all'insufficienza ovarica. Uno studio ha dimostrato che i livelli più alti di MEHP vengono rilevati durante il primo e il terzo trimestre di gravidanza. I livelli nel nascituro aumentano fino al sesto mese di vita.
Effetti sul metabolismo MEHP è stato associato all'aumento dell'indice di massa corporea (BMI), mentre alte concentrazioni di MEOHP e MEHHP sono state associate alla sindrome metabolica.
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