pienoiskuva|R-kirjaimella on merkitty SPM-yhdisteperheiksi luokiteltavat lipoksiinit, resolviinit, protektiinit ja maresiinit. Kaavio esittää vain osan tunnetuista SPM-yhdisteistä. Erikoistuneet tulehduksen resoluutiota edistävät välittäjäaineet (, SPM) ovat monityydyttymättömistä rasvahapoista muodostuvia lipidivälittäjäaineita, joiden on kokeellisissa tutkimuksissa havaittu edistävän tulehdusreaktion hallittua päättymistä eli resoluutiota. Ryhmään luetaan lipoksiinit, resolviinit, protektiinit ja maresiinit sekä näiden eräitä johdannaisia. Niiden lähtöaineita ovat muun muassa arakidonihappo, eikosapentaeenihappo (EPA), dokosaheksaeenihappo (DHA) ja omega-3-sarjan dokosapentaeenihappo (DPA).
Resoluutiota edistävä vaikutus tarkoittaa esimerkiksi tulehdussolujen liiallisen kertymisen rajoittamista sekä kuolleiden solujen ja kudosjäänteiden poistumisen tehostamista. Käsite painottaa tulehduksen päättymistä aktiivisesti säädeltynä tapahtumasarjana. SPM-yhdisteiden annostelulla on saatu tällaisia vaikutuksia solu- ja eläinkokeissa, mutta vaikutusten osoittaminen ei yksin ratkaise sitä, kuinka paljon kyseisiä yhdisteitä muodostuu ihmisen kudoksissa tai mikä niiden merkitys on sairauksien synnyssä ja hoidossa.
SPM-tutkimukseen liittyy erimielisyyksiä erityisesti hyvin pienten pitoisuuksien luotettavasta mittaamisesta, osasta ehdotettuja biosynteesireittejä ja reseptoreista. Myös ihmisillä tehdyt hoitotutkimukset on erotettava ravinnon rasvahappoja koskevista tutkimuksista: lähtöaineen saannin lisääminen, välittäjäaineen muodostuminen ja kliininen terveyshyöty ovat eri tutkimuskysymyksiä.
Käsite ja suhde muihin lipidivälittäjäaineisiin SPM on ensisijaisesti biologiseen tehtävään perustuva ryhmittely. Sen keskeiset yhdisteet ovat oksilipiineja eli rasvahappojen hapettumistuotteita. Lipidivälittäjäaineet ja oksilipiinit ovat kuitenkin SPM-ryhmää laajempia käsitteitä: kaikki oksilipiinit eivät edistä tulehduksen resoluutiota, eikä kaikkia tulehdusta hillitseviä lipidejä lueta erikoistuneisiin resoluution välittäjäaineisiin. Lipoksiinit puolestaan muodostavat yhden SPM-perheen, eivät koko ryhmää.
Ryhmä ei myöskään vastaa jakoa omega-3- ja omega-6-rasvahappoihin. Ajatus siitä, että kaikki omega-3-rasvahappojohdannaiset ehkäisisivät ja omega-6-johdannaiset ylläpitäisivät tulehdusta, on yleinen väärinkäsitys. Lipoksiinit syntyvät omega-6-sarjan arakidonihaposta, kun taas resolviinien, protektiinien ja maresiinien keskeiset lähtöaineet kuuluvat omega-3-sarjaan. Saman rasvahapon aineenvaihdunnasta voi muodostua eri tehtäviä palvelevia tuotteita. Tulehdusreaktion aikana myös joidenkin tulehdukseen osallistuvien prostaglandiinien on havaittu edistävän myöhempää siirtymistä lipoksiinien muodostukseen.
Käsitteen rajaus ja määrittelyn haasteet Erikoistuneille tulehduksen resoluutiota edistäville välittäjäaineille ei ole kirjallisuudessa esitetty yhtä yleisesti hyväksyttyä määritelmää, joka perustuisi yhteen välttämättömään ja riittävään rakenne- tai toimintaominaisuuteen. SPM-käsite on muodostunut tutkimushistorian aikana kuvaamaan joukkoa rakenteeltaan määriteltyjä, monityydyttymättömistä rasvahapoista johdettuja lipidivälittäjäaineperheitä, joille on kuvattu tulehduksen aktiivista resoluutiota edistäviä vaikutuksia. Vakiintuneesti SPM-yhdisteisiin luetaan lipoksiinit, resolviinit, protektiinit ja maresiinit sekä eräitä näihin liittyviä myöhemmin kuvattuja yhdisteryhmiä. Käytännössä SPM-luokittelu on siten samanaikaisesti kemiallinen, biosynteettinen, toiminnallinen ja osittain tutkimushistoriallinen.
SPM-käsite on erotettava laajemmasta ''resoluutiota edistävän välittäjäaineen'' käsitteestä. Jälkimmäinen on ensisijaisesti toiminnallinen: sillä voidaan tarkoittaa endogeenista välittäjäainetta, joka osallistuu tulehdusreaktion hallittuun päättymiseen ja kudoksen homeostaasin palautumiseen. Resoluutiota edistäviin välittäjäaineisiin kuuluu lipidien lisäksi muun muassa proteiineja, peptidejä ja kaasumaisia välittäjäaineita. SPM-yhdisteet muodostavat tämän laajemman joukon tietyn lipidivälittäjäaineiden ryhmän. Nimityksen sana ''specialized'' ei siten tarkoita esimerkiksi erityisen voimakasta resoluutiovaikutusta tai erillistä mitattavaa "erikoistuneisuuden" astetta, vaan se on osa näille lipidivälittäjäaineperheille vakiintunutta nimitystä.
SPM-yhdisteitä ei myöskään voida määritellä pelkästään niiden kemiallisen rakenteen perusteella. Useat tunnetut SPM-yhdisteet ovat C20- tai C22-monityydyttymättömien rasvahappojen di- tai trihydroksijohdannaisia, mutta mikään yksittäinen funktionaalinen ryhmä tai muu rakennepiirre ei ole kaikille SPM-yhdisteille yhteinen ja samalla niille yksinomainen. Yksittäiset nimetyt SPM-yhdisteet ovat kuitenkin tarkasti määriteltyjä kemiallisia yhdisteitä. Niiden identiteettiin kuuluvat hydroksyyliryhmien ja muiden substituenttien sijainnit, kiraalisten keskusten R/S-konfiguraatiot sekä kaksoissidosten E/Z-geometriat. Esimerkiksi resolviini D1 tarkoittaa tiettyä stereoisomeeria eikä mitä tahansa samalla tavoin hydroksyloitua DHA-johdannaista. Stereokemiallinen määriteltävyys ei kuitenkaan itsessään ole SPM-yhdisteiden erityispiirre, sillä myös monet muut lipidivälittäjäaineet ovat tarkasti stereokemiallisesti määriteltyjä.
Myöskään anti-inflammatorinen vaikutus ei yksin riitä SPM-yhdisteen määritelmäksi. Anti-inflammatorinen aine tai välittäjäaine voi vähentää tulehduksen voimakkuutta esimerkiksi estämällä tulehdusta edistävien välittäjäaineiden muodostumista tai vaikutuksia. Resoluutiota edistävällä vaikutuksella tarkoitetaan sen sijaan aktiivisia mekanismeja, joiden avulla tulehdusreaktio saatetaan hallittuun päätökseen. SPM-yhdisteille on kuvattu muun muassa neutrofiilien kertymisen rajoittamista, makrofagien suorittaman apoptottisten solujen poistamisen eli efferosytoosin lisäämistä, mikrobien ja solujätteen poistumisen tehostamista sekä kudoksen korjaantumisen ja homeostaasin palautumisen edistämistä. Historiallisesti juuri tällaisten stereoselektiivisten ja pro-resolutiivisten vaikutusten perusteella lipoksiinit, resolviinit, protektiinit ja maresiinit koottiin SPM-nimityksen alle. Pro-resolutiivinen vaikutus ei kuitenkaan yksin ole riittävä luokitteluperuste, koska myös monet muut, SPM-ryhmään kuulumattomat endogeeniset välittäjäaineet osallistuvat tulehduksen resoluutioon.
SPM-yhdisteiden biosynteesi muodostaa kolmannen luokitteluperusteen. Niitä on kuvattu monityydyttymättömistä rasvahapoista, kuten arakidonihaposta, eikosapentaeenihaposta, dokosaheksaeenihaposta ja n−3-dokosapentaeenihaposta, entsymaattisesti muodostuviksi lipidivälittäjäaineiksi. Entsymaattinen ja stereoselektiivinen muodostuminen erottaa käsitteellisesti SPM-välittäjäaineen esimerkiksi rasvahapon epäspesifisessä autoksidaatiossa syntyvästä samankaltaisesta hapettumistuotteesta. Kaikkia näistä rasvahapoista entsymaattisesti muodostuvia oksylipiinejä ei kuitenkaan luokitella SPM-yhdisteiksi, joten myöskään biosynteettinen alkuperä ei yksin muodosta riittävää määritelmää.
Kirjallisuudessa käytetty SPM-käsite voidaan tämän vuoksi nähdä usean osittain päällekkäisen kriteerin yhdistelmänä. Tyypillinen SPM on rakenteeltaan ja stereokemialtaan määritelty monityydyttymättömän rasvahapon johdannainen, joka kuuluu johonkin vakiintuneeseen SPM-yhdisteperheeseen, muodostuu ehdotetun entsymaattisen biosynteesireitin kautta ja jolla on kokeellisesti osoitettu aktiivista tulehduksen resoluutiota edistäviä vaikutuksia. Mikään näistä ominaisuuksista ei kuitenkaan yksinään rajaa SPM-ryhmää yksiselitteisesti.
Määrittelyyn liittyy lisäksi kysymys siitä, missä määrin yhdisteen asema SPM-välittäjäaineena edellyttää sen endogeenisen muodostumisen osoittamista. Suuri osa SPM-kirjallisuudesta kuvaa niitä endogeenisina paikallisina välittäjäaineina. Synteettisesti valmistetun ja rakenteeltaan varmennetun SPM-yhdisteen biologinen aktiivisuus voidaan kuitenkin osoittaa farmakologisissa kokeissa riippumatta siitä, millä pitoisuuksilla samaa yhdistettä muodostuu elimistössä. Tämän vuoksi yhdisteen kemiallinen identiteetti ja farmakologinen pro-resolutiivinen aktiivisuus, sen endogeenisen biosynteesin osoittaminen sekä sen fysiologinen merkitys ovat toisistaan erotettavia kysymyksiä. Useiden SPM-yhdisteiden endogeeniseen tunnistamiseen, pitoisuuksiin, biosynteettisiin reitteihin ja ehdotettuihin reseptoreihin liittyvä tutkimusnäyttö on ollut 2020-luvulla tieteellisen keskustelun kohteena.
SPM-yhdisteelle voidaan näin esittää käytännöllinen eli operationaalinen määritelmä, mutta sitä ei tule tulkita yksiselitteiseksi rakenteelliseksi määritelmäksi: SPM on rakenteeltaan määritelty, monityydyttymättömästä rasvahaposta johdettu lipidivälittäjäaine, joka kuuluu vakiintuneeseen SPM-yhdisteperheeseen ja jolle on osoitettu tulehduksen aktiivista resoluutiota ja kudoksen homeostaasin palautumista edistäviä biologisia vaikutuksia.
Tulehduksen resoluutio Tulehduksen resoluutio käsittää useita toisiinsa liittyviä tapahtumia. Neutrofiilien tulo kudokseen vähenee, niiden kuolleet jäänteet poistetaan ja kudoksen toiminta alkaa palautua. Makrofagien suorittamaa ohjelmoituneesti kuolleiden eli apoptoottisten solujen syömistä kutsutaan efferosytoosiksi. Resolviini E1:n ja protektiini D1:n on kokeellisessa tulehduksessa havaittu tehostavan tätä puhdistusvaihetta ja edistävän tulehdusalueelta poistuvien fagosyyttien kulkeutumista imukudoksiin.
Tulehduksen voimakkuus ja sen kesto ovat erillisiä ominaisuuksia. Eläinkokeissa resoluutiota on kuvattu mittaamalla esimerkiksi aika, jossa neutrofiilien määrä pienenee huippuarvostaan puoleen. Tällainen resoluutioindeksi mahdollistaa sen tutkimisen, nopeuttaako yhdiste tulehduksen päättymistä vai pienentääkö se lähinnä alkuvaiheen solukertymää. Yhden tulehdusmerkkiaineen väheneminen ei siten kuvaa koko resoluutioprosessia.
Resoluution edistäminen ei kokeellisissa järjestelmissä välttämättä heikennä mikrobipuolustusta. Tietyt resolviinit ja protektiini D1 ovat tehostaneet bakteerien ottamista fagosyytteihin ja bakteerien poistumista hiirten infektiomalleissa. Joissakin kokeissa ne ovat myös pienentäneet tehokkaaseen hoitoon tarvittavaa antibioottiannosta. Nämä tulokset koskevat tutkittuja yhdisteitä ja koeasetelmia, eivätkä ne osoita kaikkien SPM-yhdisteiden tehostavan kaikkien infektioiden hoitoa ihmisillä.
Tutkimushistoria Charles Serhan, Mats Hamberg ja Bengt Samuelsson kuvasivat lipoksiinit vuonna 1984 tutkiessaan arakidonihapon aineenvaihduntaa ihmisen valkosoluissa. Löydös osoitti, että arakidonihaposta syntyy prostaglandiinien ja leukotrieenien lisäksi muitakin biologisesti aktiivisia hapettumistuotteita. Vuonna 1995 Joan Clària ja Serhan kuvasivat verisuonten endoteelisolujen ja leukosyyttien yhteistoimintaan perustuvan reitin, jossa asetyylisalisyylihappo käynnisti tavallisista lipoksiineista stereokemialtaan poikkeavien epimeerien muodostumista.
Vuosituhannen vaihteessa tutkimus laajeni omega-3-rasvahappojen tuotteisiin. Vuonna 2000 kuvattiin EPA:sta muodostuvia tulehdusta rajoittavia yhdisteitä ja vuonna 2002 otettiin käyttöön nimitys resolviinit. Vuonna 2003 julkaistiin DHA:sta muodostuvia dokosatrieenejä ja D-sarjan resolviineja koskevia tuloksia. DHA:n tutkimuksesta kehittyi myös protektiineja ja hermokudoksen neuroprotektiini D1:tä käsittelevä tutkimusala.
Vuonna 2001 esitettiin kokeellista näyttöä lipidivälittäjäaineiden tuotannon vaihtumisesta tulehduksen eri vaiheissa. Tämä lipid mediator class switching -ilmiö yhdisti tulehduksen käynnistäviä ja sen päättymiseen osallistuvia reittejä samaan ajallisesti säädeltyyn kokonaisuuteen. Resoluution etenemistä kuvaavien mittareiden kehittäminen vahvisti puolestaan ajatusta siitä, että tulehduksen päättymisellä on omia tutkittavia mekanismejaan.