Antikolinergit ovat aineita, jotka estävät välittäjäaine asetyylikoliinin toimintaa keskus- ja ääreishermostossa. Antikolinergit ovat parasympatolyytteja eli ne vähentävät parasympaattisen hermoston toimintaa. Niiden vaikutus ulottuu paikalliskäyttöä lukuun ottamatta kaikkialle elimistöön.
Antikolinergejä käytetään lääkkeenä muun muassa Parkinsonin tautiin, virtsanpidätyskyvyttömyyteen ja keuhkoahtaumatautiin sekä joidenkin myrkytyksien hoidossa, anestesiologiassa ja silmätutkimuksissa.
Monen myrkyllisen kasvilajin myrkyllisyys perustuu nimenomaan antikolinergiseen vaikutukseen. Suurin osa kuuluu koisokasvien heimoon. Näillä kasveilla on lähes kaikkialla Euroopassa ja monessa osassa Aasiaa tuhansien vuosien mittainen lääkekäyttöhistoria esimerkiksi rauhoittavina lääkkeinä ja anestesia-aineina.
Antikolinergeihin nähden käänteisesti vaikuttavia, kolinergistä stimulaatiota aiheuttavia aineita kutsutaan kolinergisiksi aineiksi tai parasympatomimeeteiksi. Vastaavasti tunnetaan sympaattisen hermoston toimintaan vaikuttavat sympatomimeetti ja sympatolyytti.
Historia Varhainen käyttöhistoria thumb|270px|Rohtomandrakea eli alruunaa esittävä piirros Tacuinum Sanitatis -lääkintäkäsikirjasta 1400-luvulta. Antikolinergisiä alkaloideja sisältävien koisokasvien lääkekäytöllä on tuhansia vuosia pitkä historia. Hullukaalin ensimmäiset tunnetut käyttötarkoitukset Euroopassa ja Intiassa olivat muun muassa hermosäryn ja ruoansulatuselinten ärsytyksen hoito sekä monipuolinen käyttö rauhoittavana lääkkeenä. Babylonian aikaan kasvilla hoidettiin hammassärkyä, mikä oli yleistä lähes kaikkialla Euroopassa ja Lähi-idässä. Antikolinergisten koisokasvien savun hengittämisen tiedettiin jo 4 000 vuotta sitten avaavan keuhkoputkia, ja ominaisuutta voitiin hyödyntää esimerkiksi astman hoidossa. Antikolinergit ovat vielä nykyäänkin korvaamattomia keuhkoputkien tukkeutumista aiheuttavien sairauksien hoidossa.
Antiikin kreikkalainen filosofi Theofrastos kirjoitti rohtomandraken eli alruunan käytöstä lääkkeenä muun muassa kihtiin ja unettomuuteen, sekä lemmenjuomien ainesosana, mihin on käytetty myös esimerkiksi hulluruohoa ja belladonnaa. Dioskurides kirjoitti ensimmäisenä mandrakejuoman käytöstä anestesia-aineena ja suositti sitä kaikkiin leikkaamista tai polttamista edellyttäviin lääkintätoimenpiteisiin. Belladonnauutetta käytettiin aina keskiajan noitavainoihin saakka nukutusaineena yhdessä oopiumin kanssa. Belladonna oli Rooman valtakunnassa yleinen myrkytysaine henkirikoksissa; 5–10 marjasta tehty uute tai 14 grammaa juurta riitti tappamaan aikuisen ihmisen.
Antikolinergiset koisokasvit olivat keskiajalla noitajuomien pääainesosa muun muassa tryptamiineja sisältävien rupikonnan nahkojen ohella. Juomat aiheuttivat voimakkaita hallusinaatioita, harhaluuloja sekä tunteen lentämiskyvystä, mistä ovat osin lähtöisin legendat luudalla lentävistä noidista. Myöhäiskeskiajan noitavainojen aikaan kasvien hallussapidosta tai käytöstä saattoi saada tuomion, mikä vähensi myös kasvien käyttöä anestesia-aineina. Potilaat saattoivat kertoa esimerkiksi nukutuksen aikana näkemistään eroottisista unista, mikä osaltaan pahensi lääkärin riskiä joutua leimatuksi noidaksi.
Belladonnauutteita käytettiin Italiassa, lähinnä Venetsiassa, yleisesti kosmeettisissa tarkoituksissa silmäterän laajentajina 1500–1600-luvuilla. Nimen ”belladonna” johti Pietro Andrea Mattioli vuonna 1554 italian kielen sanaparista "bella donna", joka merkitsee kaunista naista. Kasvin tieteellisen nimen Atropa belladonna alkuosa on peräisin kreikkalaisen taruston kohtalottaresta Atropoksesta, joka tarkoittaa torjumatonta. Saksassa oli samoihin aikoihin tapana lisätä hullukaalin siemeniä olueen vaikutusten vahvistamiseksi, mutta tapa kiellettiin myrkytysriskin vuoksi lailla vuonna 1507. Antikolinergien lääkekäyttö oli keskiajan jälkeen vähentynyt Euroopassa, mutta Liettuassa alettiin 1600-luvulla käyttää hullukaalia vapinan hoitoon. Synteettiset antikolinergit ovat nyttemmin korvanneet koisokasvit vapinan ja muiden parkinsonismioireiden hoidossa.
Atropiinin eristäminen Atropiinin eristi belladonnan lehdistä epäpuhtaassa muodossa ranskalainen kemisti ja farmaseutti Louis Nicolas Vauquelin vuonna 1809. Saksalainen farmaseutti Rudolph Brandes nimesi kasvista 1819 tai 1820 uuttamansa alkaloidit ”atropiiniksi” ja 1832 hullukaalista eristämänsä ”hyoskyamiiniksi”. Hän kuitenkin myönsi 1833, ettei hänen menetelmällään valmistettu uute vastannut pupilleja laajentavilta vaikutuksiltaan vanhoja belladonnauutteita ja että nimen ”atropiini” käytöstä uutteesta tulisi luopua. Puhtaan atropiinin eristämisessä kuivatusta belladonnan juuresta onnistui farmaseutti Mein vuonna 1831.
Atropiinin farmakologiset tutkimukset alkoivat edetä nopeasti. Fysiologi Albert von Bezold kumppaneineen osoitti vuonna 1867 sen estävän kiertäjähermon vaikutuksen sydämeen, mikä johtaa sykkeen nopeutumiseen. Oswald Schmiedeberg ja Richard Koppe totesivat University College Londonissa tehdyissä tutkimuksissaan atropiinin estävän muskariinin vaikutuksen sydämeen, ja Rudolf Heidenhain osoitti sen kumoavan chorda tympanin ärsytyksen syljeneritystä lisäävän vaikutuksen. Saksalaiset farmakologian tutkijat Rudolf Kobert ja August Sohrt osoittivat atropiinin eroavan skopolamiinista ainoastaan keskushermostovaikutuksiltaan ja julkaisivat tutkimustulokset 1887.
Vaikutusmekanismi Hermosto ja asetyylikoliinireseptorit lyhyesti thumb|270px|Asetyylikoliini on hermoston välittäjäaine, joka kiinnittyy asetyylikoliinireseptoreihin. Hermosto on hermosoluihin eli neuroneihin ja niiden sähkökemialliseen viestintään perustuva tiedonvälitys- ja säätelyjärjestelmä, joka jakautuu anatomisesti edelleen keskus- ja ääreishermostoon. Hermostossa viestit välittyvät siten, että hermosoluun saapuu sähkökemiallinen impulssi, joka saa solun vapauttamaan tiettyä välittäjäainetta sen ja viereisen hermosolun välitilaan eli synapsiin. Välittäjäaine kiinnittyy sille tarkoitettuun reseptoriin, jolloin reseptori aktivoituu ja viesti pääsee välittymään kohti seuraavaa hermosolua. Välittäjäaineet voivat kiihdyttää, estää tai muulla tavoin mukauttaa reseptorin toimintaa. Viestin välityttyä välittäjäaine joko palaa takaisin hermosoluun, tai jokin entsyymi hajottaa sen.
Asetyylikoliini on tärkeä välittäjäaine kaikkialla hermostossa ja säätelee monia elintoimintoja. Asetyylikoliinireseptoreita on kahta alatyyppiä, nikotiini- ja muskariinireseptoreita. Asetyylikoliini voi kiinnittyä molemman alatyypin reseptoreihin ja kiihdyttää niiden toimintaa. Asetyylikoliinin lisäksi on olemassa suuri määrä aineita, jotka voivat kiinnittyä jommankumman tai molemman alatyypin reseptoreihin ja mukauttaa niiden toimintaa. Asetyylikoliinia hajottava entsyymi on asetyylikoliiniesteraasi.
Antikolinergit Antikolinergit kiinnittyvät jommankumman tai molemman alatyypin asetyylikoliinireseptoreihin ja estävät reseptorien toimintaa, eli toimivat antagonisteina. Useimmat antikolinergit ovat muskariinireseptorin estäjiä. Samaan reseptorialatyyppiin kiinnittyvät antikolinergit eroavat toisistaan lähinnä vaikutusajan ja hajoamisen osalta, sekä siinä, missä elimistön osassa vaikutus on voimakkain. Joillakin on havaittavissa enemmän keskushermostovaikutuksia kuin toisilla veri-aivoesteen tehokkaamman läpäisyn vuoksi. Esimerkiksi skopolamiini läpäisee veri-aivoesteen paremmin kuin atropiini ja aiheuttaa jo terapeuttisina annoksina keskushermosto-oireita. Antikolinergit lamaavat parasympaattisen hermoston vaikutuksia kohde-elimissä, minkä vuoksi niitä kutsuttiin aiemmin nimellä parasympatolyytti.
Lääketieteellinen käyttö Yleistä 270px|thumb|Belladonna on vanhimpia lääkkeenä käytettyjä antikolinergejä. Antikolinergejä annetaan käyttötarkoituksesta riippuen paikallisesti esimerkiksi silmätippoina tai joka puolelle elimistöä vaikuttavasti. Antotapa voi olla suun kautta, inhalaationa eli hengitettynä tai lääkelaastarin avulla. Myrkytyksiin ja esimerkiksi nukutuksen esilääkitykseksi niitä voidaan antaa injektiona eli ruiskeena ihon läpi. Eri antikolinergien vaikutukset kohdistuvat eri voimakkuuksilla eri ruumiinosiin; esimerkiksi virtsateiden sairauksiin käytettävä emeproni vaikuttaa lähinnä virtsarakkoon eikä pääse keskushermostoon.
Lääkkeenä käytettävät antikolinergit ovat synteettisesti valmistettuja tai eräistä kasvilajeista saatuja. Myös kasvialkaloideja läheisesti muistuttavia, synteettisiä antikolinergejä käytetään.
Antikolinergilääkityksen kanssa tulee olla erityisen varovainen, mikäli potilaalla on glaukooma, Myasthenia gravis, ruoansulatuskanavan ongelmia (kuten vaikea ummetus), suurentunut eturauhanen tai eturauhasen tukkeumaongelma.
Parkinsonin tauti Parkinsonin taudin ja sen kaltaisten niin sanottujen ekstrapyramidaalioireiden hoidossa käytettäviä synteettisiä antikolinergejä ovat muun muassa biperideeni, orfenadriini ja bentsheksoli, jotka pääsevät keskushermostoon lipidiliukoisuutensa vuoksi. Antikolinergit tasapainottavat aivojen dopamiini- ja asetyylikoliinitasoja. Vaikutus vähentää vapinaa ja jäykkyyttä, ja näin ollen antikolinergit parantavat liikkuvuutta ja koordinaatiokykyä.
Levodopahoito on usein antikolinergejä tehokkaampaa, ja antikolinergejä käytetäänkin lähinnä lievien parkinsonismioireiden hoitoon, etenkin potilailla, joilla levodopa aiheuttaa erityisen kiusallisia haittavaikutuksia. Amantadiinilla voidaan vahvistaa antikolinergien vaikutuksia. Antikolinergien pitkäaikaiskäyttö saattaa pahentaa taudin tai jonkin toisen neurologisen sairauden oireita, koska tasapaino välittäjäaineiden välillä järkkyy, joten antikolinergejä suositellaan vain väliaikaiseen käyttöön.
Antikolinergeillä lääkitään yleensä alle 70-vuotiaita, joilla pääasiallinen oire on vapina. Ilman vapinaa esiintyviin hitauteen, jäykkyyteen ja tasapaino-ongelmiin niitä ei yleensä käytetä. Vanhoilla ihmisillä on suurempi riski sivuvaikutuksiin kuten muistihäiriöihin. Antikolinergit ovat usein hyvä apu kuolaamiseen.
Hengitystiet thumb|270px|Ipratropiumia pakkauksissa, joista valmiste inhaloidaan sumuttimella. Antikolinergit avaavat keuhkoputkia, minkä ansiosta niillä voidaan hoitaa keuhkoahtaumatautia (COPD) sekä astmaa. Belladonnan savun hengittämisen tällainen vaikutus tiedettiin jo 4 000 vuotta sitten. Nykyisin käytetään muun muassa inhaloitavia (hengittämällä käytettäviä) ipratropiumia ja tiotropiumia, joiden vaikutukset kestävät joitakin tunteja.
Astmassa limakalvojen tulehtuminen aiheuttaa asetyylikoliinireseptorien aktivoimisen, mikä saa keuhkoputket supistumaan. Antikolinergit kumoavat kolinergisiä ärsykkeitä, ja niiden lisäksi annetaan sympatomimeettiä (β2-agonisti) rentouttamaan lihaksistoa. Antikolinergit ovat usein hyvä apu, kun yskäoireisto on vaikea. Keuhkoahtaumataudissa kiertäjähermon heijasteilla on suurempi osuus, ja sen hoito onkin inhaloitavien antikolinergien tärkein käyttöalue. Vaikeaan keuhkoahtaumatautiin annetaan lisäksi yhdistelmävalmisteena β2-agonistia, steroidia ja teofylliinia.
Sydän ja verenkierto Antikolinergit vähentävät kiertäjähermon estovaikutusta sydämeen nopeuttaen lyöntitiheyttä. Atropiinia käytetään sydämen harvalyöntisyyden, eli bradykardian hoidossa esimerkiksi sydäninfarktin tai anestesian yhteydessä. Tällöin antikolinergi injisoidaan eli annetaan ruiskeena ihon läpi. Sykkeen nopeutuminen on huomattavinta nuorilla ja hyväkuntoisilla ihmisillä, koska kiertäjähermon tonuksella on vallitsevampi osa sykkeen säätelyssä. Lapsilla ja iäkkäillä vaikutus on vähäisempi.
Verisuonten jänteyteen antikolinergeillä ei ole vaikutusta, koska verisuoniin ei tule kolinergistä hermotusta. Antikolinergit estävät eräiden parasympatomimeettien (muskariinireseptoreiden agonistien) verisuonia laajentavan vaikutuksen, ja antikolinergeillä voidaan hoitaa korkeaa verenpainetta. Antikolinergit lyhentävät sydämessä eteis-kammiojohtumisaikaa, mikä näkyy sydänsähkökäyrässä (EKG) T-aallon madaltumisena ja PR-välin lyhenemisenä.
Silmä